Imunidade: os três níveis de defesa que carregas em ti

Emília tem trinta e seis anos. Tem enfrentado anginas desde o outono passado, quatro em cinco meses. Cada vez, antibióticos. Seu médico prescreveu uma dosagem de imunoglobulinas: normal. Hemograma: normal. Tudo está “normal”. Mas Emília pega tudo que passa, está constantemente resfriada, e há pouco tempo desenvolveu urticária crônica que o dermatologista trata com anti-histamínicos de longo prazo. Quando recebo seu bilan complementar, duas coisas saltam aos olhos: uma vitamina D de 12 ng/mL (a norma funcional começa aos 40) e uma LBP elevada, sinal de uma endotoxemia intestinal. Seu sistema imunitário não é deficiente. Está mal nutrido e mal orientado.

“Comer, não ser comido.” Professor Vincent Castronovo

Esta frase, lapidar, resume as duas funções vitais de todo organismo vivo. Comer para se nutrir. Não ser comido pelos predadores, sejam visíveis (um leão) ou invisíveis (um vírus, uma bactéria, um fungo). A evolução dedicou centenas de milhões de anos a aperfeiçoar um sistema de defesa de uma complexidade vertiginosa, capaz simultaneamente de reconhecer um inimigo que nunca encontrou, de destruí-lo em poucas horas, de lembrar-se dele durante décadas, e de tolerar os bilhões de bactérias que vivem no teu intestino sem atacá-las. Este sistema é tua imunidade. E quando funciona mal, quase nunca é porque é “fraco”. É porque está desequilibrado.

Os três níveis de defesa que carregas em ti

Castronovo ensina a imunidade em três níveis, e é esta arquitetura que vou te apresentar porque oferece uma visão clara de como teu corpo se protege.

O primeiro nível são as barreiras. As primeiras linhas de defesa constituem um obstáculo físico contra a invasão de intrusos. Apenas os agentes verdadeiramente patogênicos são capazes de atravessá-las. A pele cobre aproximadamente 2 metros quadrados e constitui uma barreira mecânica formidável graças à sua camada córnea, seu pH ácido e sua flora residente. O epitélio respiratório representa 2 metros quadrados adicionais, com o muco, os cílios vibrateis e as IgA secretórias como arsenal. Os alvéolos pulmonares oferecem 200 metros quadrados de troca, protegidos pelos macrófagos alveolares. Mas a barreira mais imensa, mais exposta e mais vulnerável é a barreira intestinal: aproximadamente 1000 metros quadrados de superfície, por uma espessura de apenas 5 micrômetros. Cinco milésimos de milímetro entre o conteúdo do teu tubo digestivo e tua circulação sanguínea. É um princípio de importância maior que Castronovo ressalta: os sistemas de defesa inata e adaptativa desenvolveram-se segundo o princípio de que apenas os verdadeiros predadores inimigos são capazes de atravessar as barreiras. Se as barreiras estão comprometidas, como no leaky gut que menciono no artigo sobre o protocolo 4R, moléculas inofensivas penetram no organismo e desencadeiam uma reação imunitária inapropriada.

O segundo nível é a imunidade inata (natural, não específica). O inimigo atravessou as barreiras, entrou no território. O exército celular da defesa inata se mobiliza em poucas horas. Os granulócitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos), identificados por suas características de coloração, são os infantes que eliminam as bactérias e os parasitas. Os monócitos e macrófagos são ativados pelas quimiocinas, pela fagocitose propriamente dita e pelas citocinas dos linfócitos T helper. Os mastócitos liberam histamina e desencadeiam a reação inflamatória local. E as células NK (Natural Killers, assassinas naturais), que representam 5 a 16% da população total de linfócitos humanos, patrulham permanentemente para eliminar as células infectadas por vírus e as células tumorais.

Como a imunidade inata reconhece os intrusos? Por um sistema de reconhecimento ancestral, fixado geneticamente desde centenas de milhões de anos de evolução. As células imunitárias inatas (células dendríticas, macrófagos, polinucleares, enterócitos) carregam em sua superfície receptores fixos e invariantes, os PRRs (Pattern Recognition Receptors), nomeadamente os célebres receptores TOLL (TLR), que reconhecem padrões moleculares específicos dos micróbios: os PAMPS (Pathogen Associated Molecular Patterns). O LPS das bactérias Gram-negativas, os peptidoglicanos das Gram-positivas, os mananos dos fungos. Cada tipo de receptor TOLL reconhece um tipo de padrão microbiano. Mas este reconhecimento também é capaz de perceber sinais de perigo não microbianos: os DAMPS (Danger Associated Molecular Patterns), moléculas liberadas pelas células danificadas ou estressadas. É uma percepção intrínseca do que é hostil, adquirida após centenas de milhões de anos de evolução que selecionaram receptores reconhecendo produtos microbianos e não produtos do próprio.

A imunidade inata tem, contudo, três limitações maiores: um repertório antimicrobiano limitado, nenhuma adaptação às mutações microbianas, e nenhuma percepção dos micróbios intracelulares (escondidos dentro das células). É aqui que o terceiro nível entra em jogo.

O terceiro nível é a imunidade adaptativa (específica). Sua força reside em sua capacidade de gerar aleatoriamente e continuamente novos receptores para enfrentar a diversidade dos micróbios e suas mutações. Usa as mesmas armas que a imunidade inata (fagocitose, inflamação, citocinas) mas as dirige com uma precisão cirúrgica.

O timo, essa pequena glândula situada atrás do esterno que atrofia após a puberdade, é literalmente uma escola para os linfócitos T. Os linfócitos T imaturos aprendem ali a distinguir o próprio do não-próprio. Aqueles que reagem contra as proteínas do organismo são eliminados (seleção negativa). Aqueles que sobrevivem tornam-se linfócitos T maduros, seja CD4+ (os “maestros” da resposta imunitária adaptativa, que secretam citocinas e ativam outras células), seja CD8+ (as células citotóxicas, programadas para matar diretamente as células infectadas).

Os linfócitos B, que amadurecem na medula óssea, são os produtores de anticorpos. Quando um antígeno se liga à imunoglobulina de superfície de um linfócito B, este o internaliza, degrada em peptídios e o apresenta em um MHC de classe II. Este sinal ativa os linfócitos T CD4+, que secretam citocinas estimulando o linfócito B a se diferenciar em plasmócito, verdadeira fábrica de anticorpos.

O intestino: quartel general de tua imunidade

Teu intestino não é apenas um tubo digestivo. É a sede da maior concentração de tecido imunitário do teu corpo. O GALT (Gut-Associated Lymphoid Tissue) compreende as placas de Peyer, os gânglios mesentéricos, os linfócitos intra-epiteliais e uma rede complexa de células dendríticas que amostram permanentemente o conteúdo intestinal. É aqui que ocorre a transocitose dos antígenos: a passagem seletiva de moléculas do conteúdo intestinal para o sistema imunitário para avaliação.

As IgA secretórias constituem a imunidade adaptativa principal presente no intestino. Sob forma polimérica (dimérica, ligadas por uma cadeia J), revestem a mucosa e neutralizam os patógenos antes mesmo de tocarem o epitélio. A perda de 13 aminoácidos em uma região de dobradiça torna as IgA2 resistentes à clivagem proteolítica pelas enzimas bacterianas, uma adaptação notável ao ambiente hostil do tubo digestivo. O sistema imunitário comum às mucosas (CMIS) conecta a imunidade intestinal à das outras mucosas: respiratória, uro-genital, salivar. Estimular a imunidade intestinal é reforçar todas as mucosas.

A tolerância mucosa é um conceito fundamental. O intestino deve tolerar os alimentos e as bactérias comensais sem desencadear uma reação inflamatória, mantendo-se vigilante contra os verdadeiros patógenos. Quando essa tolerância se perde, dois tipos de doenças aparecem: as alergias alimentares (reação contra moléculas inofensivas) e as doenças autoimunes (reação contra os próprios tecidos). O microbiota intestinal desempenha um papel central na educação desta tolerância, como explico em detalhes no artigo dedicado.

NF-kB: o mestre da guerra

Quando os receptores TOLL reconhecem um PAMP, um sinal é transmitido para dentro da célula por uma cascata de cinases, estas enzimas que “traduzem a informação vinda do exterior para coordenar uma resposta celular apropriada”. A cinase chave desta cascata é a IKK (I-kB Kinase), que fosforila I-kB, o guardião da paz. I-kB mantém normalmente o NF-kB inativo no citoplasma. Quando IKK destrói I-kB, o NF-kB é liberado, entra no núcleo celular e ativa a transcrição de dezenas de genes pró-inflamatórios.

Castronovo o chama de Mestre da Guerra. E I-kB, o Mestre da Paz. É uma imagem poderosa que uso frequentemente em consulta para explicar o que acontece na inflamação crônica. O NF-kB controla a transcrição da COX-2 (que produz as prostaglandinas inflamatórias), do TNF-alfa (citocina pró-inflamatória maior), da IL-6 e de muitas outras moléculas do arsenal inflamatório. Os tratamentos clássicos das doenças inflamatórias (corticoides, AINEs) agem justamente inibindo esta cascata: os corticoides aumentam a síntese de I-kB (mais guardião da paz) e antagonizam diretamente o NF-kB; os AINEs bloqueiam a COX-2 a jusante.

A PCR (Proteína C-Reativa), isolada por Tillett e Frances em 1930 na Rockefeller University, é um marcador precoce, sensível e específico da reação inflamatória. Aparece nas seis horas seguintes à inflamação aguda, atinge seu máximo após dois dias, e aumenta proporcionalmente à intensidade da inflamação. Na presença de cálcio, liga-se aos resíduos fosfocolina da parede bacteriana e ativa a via clássica do complemento, opsonizando os patógenos para facilitar sua fagocitose. A PCR ultrassensível (PCR-us), dosada rotineiramente, é um marcador insubstituível da inflamação crônica de baixo grau.

Quando a imunidade descarrila: autoimunidade e alergias

A inflamação é um processo fisiológico indispensável à sobrevivência. É o campo de batalha onde as defesas específicas e não específicas combatem o inimigo. Mas quando a inflamação se torna crônica, quando o NF-kB permanece ativado continuamente, quando as barreiras estão comprometidas e antígenos não hostis entram no organismo, o sistema imunitário pode se virar contra o próprio corpo. É a toxemia que Marchesseau descrevia: a acumulação de resíduos que perturba as funções normais e desencadeia reações inapropriadas.

A autoimunidade é a causa subjacente de mais de 80 doenças crônicas que afetam aproximadamente 20% da população dos países industrializados. Artrite reumatoide, psoríase, esclerose múltipla, doença de Crohn, lúpus eritematoso, Guillain-Barré, tireoidite de Hashimoto, doença de Graves, diabetes tipo 1, aterosclerose. O mecanismo comum é o mimetismo antigênico: um peptídio microbiano ou alimentar parece suficientemente com uma proteína do próprio para que o sistema imunitário, ao tentar destruir o intruso, ataque por engano os próprios tecidos do organismo. É exatamente o mecanismo xenoimune que Seignalet descreveu para a tireoidite de Hashimoto e que detalho no artigo dedicado: peptídios antigênicos bacterianos ou alimentares atravessam um intestino permeável, atingem as células tiroidianas, e o sistema imunitário ataca a tireóide porque contém estas moléculas estrangeiras.

As alergias decorrem do mesmo desequilíbrio, mas em uma direção diferente. O sistema imunitário se ativa contra moléculas ou organismos não patogênicos: pólen, ácaros, proteínas alimentares, pelos de animais, flora bacteriana propriamente dita. As rinites, conjuntivites, eczemas, asma e diarreias alérgicas são respostas imunitárias desproporcionais, mediadas pelas IgE e mastócitos, contra antígenos que não representam nenhum perigo real.

O complexo de histocompatibilidade: tuas impressões digitais celulares

O MHC (Complexo Maior de Histocompatibilidade), chamado sistema HLA no homem, é um conjunto de proteínas de superfície que servem como “vitrines” para os antígenos. São as impressões digitais de tuas células. Todas as células do corpo carregam MHCs de classe I, que apresentam os antígenos aos linfócitos T CD8+ e desencadeiam a resposta celular (destruição direta das células infectadas). Os linfócitos B e os macrófagos carregam além disso MHCs de classe II, que apresentam os antígenos aos linfócitos T CD4+ e desencadeiam a resposta humoral (produção de anticorpos).

Esta distinção é clinicamente importante. As respostas a células B concentram-se nos patógenos fora da célula (bactérias extracelulares, toxinas). As respostas a células T concentram-se nos patógenos intracelulares (vírus, bactérias intracelulares). Esta é a razão pela qual as vacinas estimulam principalmente a resposta humoral (anticorpos) enquanto a imunidade celular, mais difícil de induzir, é frequentemente a chave da resistência aos vírus e aos cânceres.

A regulação da resposta imunitária específica repousa nas subpopulações de linfócitos T CD4+: os Th1 (imunidade celular, anti-viral, anti-tumoral), os Th2 (imunidade humoral, anti-parasitária, mas também alérgica quando predomina), os Th17 (defesa anti-fúngica e anti-bacteriana, mas também autoimune quando se descontrola) e os Treg (linfócitos T reguladores, os guardiões da tolerância). Um desequilíbrio Th1/Th2, uma superativação dos Th17 ou um déficit em Treg estão no coração da maioria das patologias disimunitárias.

Nutrir tuas defesas: os quatro pilares nutricionais

“A nutrição e a imunologia estão ligadas uma à outra há séculos.” Chandra RK, Proceedings of the Nutrition Society, 1999

Chandra o demonstrou de maneira sistemática: as deficiências em nutrientes alteram a resposta imunitária e levam a infecções frequentes e severas. A desnutrição proteico-calórica reduz o número e as funções das células T, dos fagócitos e das IgA secretórias. As carências em zinco, ferro, selênio, vitaminas A, B6, C e E enfraquecem a imunidade de maneira específica. O zinco, por exemplo, está associado a uma alteração profunda da imunidade celular: diminuição da resposta linfocitária, queda da razão CD4+/CD8+, diminuição do quimiotactismo dos fagócitos e colapso da timulina, um hormônio zinc-dependente do timo. O manejo nutricional das doenças disimunitárias repousa em quatro pilares que Castronovo ensina e que aplico em consulta.

O primeiro pilar é restaurar as barreiras, começando pela barreira intestinal. A L-glutamina é o combustível preferido dos enterócitos. O estudo de Hond et al. publicado em 1999 em Alimentary Pharmacology & Therapeutics mostrou que a glutamina (3 vezes 7 gramas por dia) diminuía significativamente o aumento da permeabilidade intestinal induzido pelos AINEs (indometacina) quando administrada de forma próxima. A associação com misoprostol tinha um efeito sinérgico. Na prática, recomendo 5 a 10 gramas de L-glutamina por dia em pó, em jejum, durante 2 a 3 meses, associada ao protocolo de restauração intestinal que detalho no artigo sobre o protocolo 4R.

O segundo pilar é aumentar a imunotoleância. Os probióticos desempenham um papel fundamental. O estudo de Kalliomaki et al. publicado no Lancet em 2001 mostrou que o Lactobacillus GG, administrado no pré-natal às mães e no pós-natal aos lactentes durante seis meses, reduzia a frequência do eczema atópico de 46% (grupo placebo) para 23% (grupo probiótico), ou seja, uma redução pela metade. O número de pacientes a tratar para prevenir um caso (NNT) era de 4,5, um número notavelmente baixo. Hacini-Rachinel et al. demonstraram em 2009 que o L. casei DN-114001 administrado por via oral controlava a inflamação cutânea agindo simultaneamente nas células T efetoras e regulatórias, aumentando a frequência dos Treg FoxP3+ na pele e a produção de IL-10 anti-inflamatória. Riedel et al. (2006) demonstraram que as bifidobactérias inibiam a ativação do NF-kB induzida pelos LPS, de maneira dose e cepa-dependente, com diminuição da secreção de IL-8, do TNF-alfa, da COX-2 e da ICAM-1.

A vitamina D é o outro pilar maior da imunotoleância. Seu receptor (VDR) encontra-se em alta concentração nos linfócitos T, nos macrófagos e, fato notável, nas células imaturas do timo. DeLuca e Cantorna publicaram em 2001 no FASEB Journal uma síntese demonstrando que a 1,25-diidroxivitamina D3 pode prevenir ou suprimir de maneira significativa a encefalomielite autoimune experimental (modelo da esclerose múltipla), a artrite reumatoide, o lúpus eritematoso sistêmico, o diabetes tipo 1 e as doenças inflamatórias do intestino nos modelos animais. Em quase todos os casos, a ação da vitamina D necessita um aporte calcário normal ou elevado. O mecanismo passa pela estimulação da produção de TGF-beta1 e IL-4, que modulam a atividade inflamatória dos linfócitos T. Hayes mostrou em 2000 que a prevalência da esclerose múltipla aumentava com a diminuição da radiação solar, e que os óleos de peixe, excelente fonte de vitamina D, estavam associados a uma prevalência menor. Eu doso sistematicamente a 25-OH vitamina D em todos os meus pacientes e visos um valor entre 40 e 60 ng/mL, o que frequentemente necessita uma suplementação de 2000 a 4000 UI por dia em D3.

O terceiro pilar é reduzir a intensidade da resposta inflamatória. A proporção entre os ácidos graxos ômega-6 (ácido araquidônico, AA) e ômega-3 (EPA/DHA) determina a intensidade da reação inflamatória, pois estes ácidos graxos são os precursores das prostaglandinas e dos leucotrienos. A alimentação ocidental moderna fornece uma razão AA/EPA de 15 a 20 para 1, enquanto a razão fisiológica é de 1 para 1 a 4 para 1. Cleland et al. publicaram em 2003 na revista Drugs uma síntese confirmando que os óleos de peixe em doses anti-inflamatórias (2 a 3 gramas de EPA+DHA por dia) tinham efeitos benéficos em estudos randomizados duplo-cegos contra placebo na artrite reumatoide, com além disso um efeito protetor cardiovascular. As resolvinas, metabólitos dos ômega-3, são mediadores poderosos da resolução da inflamação, um processo ativo que a ciência descobriu recentemente. Como desenvolvo no artigo sobre a nutrição anti-inflamatória, a serotonina e os ômega-3 trabalham em sinergia para modular a inflamação cerebral.

O quarto pilar é fornecer antioxidantes para impedir a acumulação das lesões oxidativas e carbonílicas infligidas aos tecidos atacados. A fagocitose, arma indispensável da defesa, gera radicais livres (superóxido, peróxido de hidrogênio, hipoclorito) que destroem os patógenos mas também danificam os tecidos vizinhos. A superóxido dismutase (SOD, zinc e cobre-dependente), a catalase (ferro-dependente) e a glutationa peroxidase (selênio-dependente) são as enzimas antioxidantes endógenas que limitam estes danos colaterais. Os aportes em vitamina C (500 a 1000 miligramas por dia), vitamina E (200 a 400 UI de tocoferois mistos), selênio (100 a 200 microgramas por dia) e zinco (15 a 25 miligramas por dia) sustentam este sistema.

As especiarias que apagam o fogo do NF-kB

Castronovo ensina que as especiarias podem bloquear a ativação do NF-kB. A curcumina (princípio ativo da cúrcuma) inibe diretamente a IKK, a cinase que desencadeia a cascata inflamatória ao destruir I-kB. É um inibidor natural do “Mestre da Guerra”, sem os efeitos colaterais dos corticoides. O gingerol (gengibre), a capsaicina (pimenta), o resveratrol (uva, vinho tinto), o EGCG (chá verde) e o sulforafano (brócolis, crucíferas) agem por mecanismos similares em diferentes pontos da cascata NF-kB.

Catherine Kousmine escreveu em Soyez bien dans votre assiette jusqu’à 80 ans et plus que a alimentação é a primeira farmacologia. As especiarias são a ligação entre a culinária e a terapêutica. Integrar quotidianamente cúrcuma (com pimenta preta para a biodisponibilidade e uma gordura para a absorção), gengibre fresco, alho, cebola e ervas aromáticas na alimentação é modular suavemente e permanentemente o NF-kB, sem prescrição e sem efeitos colaterais.

Bilan imunitário: o que dosear?

A avaliação nutricional e funcional das doenças disimunitárias, como Castronovo a recomenda, compreende seis marcadores essenciais. A vitamina D (25-OH-D3, objetivo 40 a 60 ng/mL). O microbiota intestinal (análise do metagenoma por sequenciamento, MOU). A permeabilidade intestinal (IgG alimentares específicas, LBP/LPS-Binding Protein). A PCR ultrassensível (marcador de inflamação de baixo grau, objetivo inferior a 1 mg/L). O perfil dos ácidos graxos eritrocitários (razão AA/EPA, índice ômega-3). E os indicadores de estresse oxidativo e de defesas antioxidantes (glutationa, SOD, 8-OHdG). Este bilan permite alvejar precisamente os eixos de intervenção e acompanhar a evolução sob protocolo.

Protocolo naturo: sustentar a imunidade em três tempos

O primeiro tempo é a restauração das barreiras, prioridade absoluta. Enquanto o intestino está permeável, antígenos não hostis entram no organismo, o NF-kB se ativa, as IgA se esgotam e a tolerância se perde. O protocolo 4R (Remover, Substituir, Reintroduzir, Reparar), a L-glutamina, os probióticos alveados e a evitação temporária dos alimentos identificados pelas IgG alimentares constituem a base.

O segundo tempo é a modulação da inflamação. Correção da razão AA/EPA pelos ômega-3 em dose terapêutica (2 a 3 gramas de EPA+DHA por dia), suplementação em vitamina D para atingir 40 a 60 ng/mL, curcumina (500 a 1000 miligramas por dia com piperina), antioxidantes alvejados conforme o bilan de estresse oxidativo.

O terceiro tempo é o reforço da tolerância imunitária. Probióticos imunomoduladores (Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium lactis), manutenção da vitamina D em dose ótima, alimentação anti-inflamatória rica em polifenóis e em fibras prebióticas, manejo do estresse crônico (coerência cardíaca, sono suficiente) e exercício físico moderado que estimula as células NK e as IgA secretórias.

Os limites e o médico

A naturopatia não trata as infecções agudas severas (pneumonia, meningite, septicemia). Não substitui os antibióticos quando são necessários (mesmo que possa ajudar a reduzir sua frequência). Não se substitui ao bilan imunológico médico diante de infecções recidivantes incomuns, que podem revelar um déficit imunitário primitivo. E não interrompe um tratamento imunossupressor em curso numa doença autoimune sem parecer médico especializado. A fibromialgia, a tireoidite de Hashimoto, a esclerose múltipla ou o lúpus necessitam um acompanhamento médico regular, mesmo quando a abordagem naturopática traz um alívio significativo.

O que a naturopatia faz, e faz bem, é agir sobre o terreno que permite ao sistema imunitário funcionar corretamente. Nutrir as barreiras. Fornecer os cofatores enzimáticos. Modular a inflamação pela alimentação e pelos ômega-3. Restaurar a tolerância pelos probióticos e vitamina D. Reduzir a carga tóxica e antigênica que superativa o NF-kB. É uma abordagem de fundo, que leva tempo, que não substitui a medicina de emergência mas que muda duravelmente a trajetória imunitária de um paciente.

Emília, após cinco meses de protocolo (restauração intestinal, correção da vitamina D para 52 ng/mL, ômega-3 a 2,5 gramas por dia, probióticos imunomoduladores, evitação do glúten e dos laticinios durante três meses), não teve uma única angina este inverno. Seu urticária desapareceu em seis semanas. Sua LBP voltou ao normal. Seu sistema imunitário não era fraco. Estava faminto, sobrecarregado e mal orientado. Bastava alimentá-lo e mostrar-lhe o caminho.

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Para aprofundar

• Basedow e olhos: proteger tua visão naturalmente
• A dieta Wentz: o protocolo Hashimoto em 4 etapas
• [Hashimoto: as causas esquecidas que teu médico não procura](/articles/hashimoto