Si chiama Claire, ha 35 anni, e piange senza motivo da quattro mesi. Suo medico le ha prescritto Seroplex (escitalopram) sei settimane fa. « Mi è stato detto di aspettare tre settimane affinché faccia effetto. Ne sono passate sei e non sento nessuna differenza. Dormo sempre male, non ho voglia di nulla, e ora ho preso quattro chili in più. » Quando le chiedo cosa mangia al mattino, mi risponde: un caffè, un cornetto, un succo d’arancia. Quando le chiedo se ha problemi digestivi, abbassa gli occhi: « Sì, da anni. Gonfiore, diarrea, un ventre che si gonfia dopo ogni pasto. Ma cosa c’entra con la mia depressione? » Tutto. Assolutamente tutto.
La depressione colpisce il 15-20% degli adulti nel corso della loro vita. È la prima malattia disabilitante nel mondo occidentale. Due volte più donne che uomini. Il ritardo nella diagnosi è considerevole, la confusione tra tristezza e depressione permanente. La tristezza è un disagio passeggero. La depressione è una malattia, definita da criteri precisi: una durata minima di quindici giorni e un’intensità significativa1. Ma la vera domanda non è la diagnosi. È il trattamento. Perché gli antidepressivi della famiglia degli inibitori della ricaptazione della serotonina (IRS), che dominano il mercato da trent’anni, si basano su un’ipotesi incompleta. E la biochimica del cervello è infinitamente più ricca di quanto questa ipotesi lasci credere.
« L’uomo dovrebbe sapere che la gioia, il piacere, la risata e il divertimento, il dolore, la pena, lo scoraggiamento e le lacrime possono venire solo dal cervello. Considero quindi che il cervello esercita il maggior potere sull’uomo. » Ippocrate, La malattia sacra (IV secolo a.C.)
Il tuo cervello: un organo che divora energia
Prima di parlare di neurotrasmettitori, bisogna capire la macchina. Il tuo cervello rappresenta il 2% del tuo peso corporeo ma consuma il 25% del glucosio circolante (120 grammi al giorno) e il 20% dell’ossigeno2. Consuma dieci volte più energia di qualsiasi altro organo. Questa energia proviene quasi esclusivamente dai mitocondri dei neuroni, attraverso il ciclo di Krebs e la catena respiratoria. In situazione di digiuno prolungato, il cervello può utilizzare i corpi chetonici fabbricati a partire dai lipidi, ma il glucosio rimane il suo carburante principale.
La corteccia prefrontale, sede delle funzioni esecutive (pianificazione, decisione, inibizione, memoria di lavoro), è particolarmente sensibile all’ipoglicemia. Le prestazioni cognitive sono direttamente correlate alla glicemia3. Il cornetto-succo d’arancia di Claire invia una scarica di glucosio seguita da un picco di insulina che fa crollare la glicemia due ore dopo. Sua corteccia prefrontale funziona al rallentatore per buona parte della mattina. Non è depressione. È malnutrizione cerebrale.
Il cervello contiene due tipi di cellule: i neuroni (circa il 10% delle cellule) e le cellule gliali (circa il 90%). Le cellule gliali, a lungo considerate come semplice tessuto di sostegno, sono in realtà essenziali all’attività neuronale. Gli astrociti nutrono i neuroni, riciclano i neurotrasmettitori, regolano la barriera emato-encefalica. Gli oligodendrociti fabbricano la guaina di mielina che isola gli assoni e accelera la conduzione nervosa. E la microglia, i macrofagi residenti del cervello, pattugliano permanentemente per rilevare i segnali di pericolo[^4]. Nella depressione, è la microglia che si impazza.
La sinapsi chimica: dove tutto succede
Il segnale nervoso si propaga lungo l’assone sotto forma di potenziale d’azione elettrico. Ma quando arriva al terminale sinaptico, deve attraversare uno spazio di 20-30 nanometri chiamato fessura sinaptica. L’impulso elettrico non può attraversare direttamente questo spazio. Viene convertito in segnale chimico: le vescicole sinaptiche del neurone presinaptico si fondono con la membrana e rilasciano i neurotrasmettitori nella fessura[^5]. Questi neurotrasmettitori si legano ai recettori del neurone postsinaptico e innescano un nuovo segnale elettrico. Questa è la sinapsi chimica, ed è il punto nevralgico di tutta la neurobiologia della depressione.
Il rilascio dei neurotrasmettitori dipende dalla fusione delle vescicole con la membrana presinaptica, un processo che richiede una fluidità membranaria ottimale. Come spiego nell’articolo sugli omega-3 e la fluidità membranaria, il DHA (acido docosaesaenoico) è il componente strutturale principale delle membrane neuronali. Senza DHA, l’esocitosi è rallentata, i neurotrasmettitori sono rilasciati meno bene, i recettori postsinaptici sono meno mobili. La depressione può letteralmente iniziare con un deficit di omega-3.
Il neurotrasmettitore, una volta rilasciato, può avere due effetti opposti a seconda del recettore. Se è un recettore ionotropico accoppiato a un canale sodio, depolarizza il neurone postsinaptico: è un effetto eccitatorio. Se è un recettore accoppiato a un canale cloro, iperpolarizza il neurone: è un effetto inibitorio. Il neurone iperpolarizzato è più difficile da stimolare, è « frenato ». È esattamente quello che fanno il GABA e la serotonina. I recettori metabotropici, invece, sono accoppiati a proteine G e innescano cascade di segnalazione intracellulare più complesse[^6].
I quattro pilastri dell’umore: dopamina, noradrenalina, serotonina, GABA
La Dr. Anne Lucas, nel suo corso al DU di Micronutrizione, insiste su un punto fondamentale: non esiste un neurotrasmettitore della depressione. L’umore è il risultato dell’equilibrio tra diversi sistemi che interagiscono continuamente. È il concetto di omeostasi neurobiologica[^7]. Qualsiasi deficit di neurotrasmettitore ha ripercussioni sull’umore, ma i profili sono diversi a seconda del sistema coinvolto.
La dopamina è il neurotrasmettitore della motivazione, del piacere, dello slancio vitale. È sintetizzata a partire dalla tirosina (un amminoacido derivato dalla fenilalanina), attraverso la L-DOPA, grazie a due enzimi chiave: la tirosina idrossilasi (cofattore: ferro, tetraidrobipterina) e la DOPA decarbossilasi (cofattore: vitamina B6)[^8]. Un deficit di dopamina si manifesta con stanchezza mattutina, sonno non rigenerante e agitato, necessità di stimolanti (caffè, tè, tabacco), rallentamento psichico (difficoltà di concentrazione e memoria), mancanza di motivazione e desiderio, difficoltà nel provare piacere (anedonia). È la depressione « senza motivazione », quella dove il paziente dice: « Non voglio più nulla. »
La noradrenalina è il neurotrasmettitore dell’attenzione, della vigilanza, della risposta allo stress. È sintetizzata a partire dalla dopamina, dalla dopamina beta-idrossilasi (cofattore: vitamina C, rame). Un deficit di noradrenalina si manifesta con sensazione di depressione, sofferenza morale, funzionamento al rallentatore, diminuzione del desiderio e del piacere, calo del desiderio sessuale, difficoltà di memoria e apprendimento, stanchezza morale[^9].
La serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT) è il neurotrasmettitore della calma, della pazienza, del controllo degli impulsi. Come dettaglio nell’articolo sulla serotonina, è sintetizzata a partire dal triptofano attraverso il 5-HTP, con cofattori essenziali (B6, magnesio, ferro, zinco). È il « freno » del sistema nervoso: permette il distacco, l’« atteggiamento zen », la capacità di tollerare le frustrazioni e limitare l’aggressività. Essendo il precursore della melatonina, facilita anche il sonno[^10]. Un deficit di serotonina si manifesta con irritabilità, impazienza, vulnerabilità allo stress, attrazione irresistibile per il dolce o il cioccolato nel tardo pomeriggio (il cervello cerca insulina per far passare il triptofano), difficoltà nell’addormentamento, e tendenze addittive (tabacco, alcol, sport intenso, acquisti compulsivi).
Il GABA (acido gamma-amminobutirrico) è il neurotrasmettitore più inibitorio del sistema nervoso centrale, presente a concentrazioni 10.000 volte superiori a quelle delle monoamine[^11]. È sintetizzato a partire dall’acido glutammico dalla glutammato decarbossilasi (cofattore: vitamina B6). Dal 20 al 50% delle sinapsi corticali sono GABAergiche. Il GABA apre i canali del cloro, iperpolarizza i neuroni, diminuisce l’attività neuronale globale. È l’ansiolitico naturale del cervello. Le benzodiazepine (Lexomil, Xanax, Valium) fanno solo potenziare il suo effetto aumentando la permeabilità al cloro del suo recettore. Ma sono inefficaci se non c’è GABA. Se il GABA è carente, le benzodiazepine sono inefficaci.
Perché gli antidepressivi non sono sufficienti
Gli IRS (inibitori della ricaptazione della serotonina) si basano sull’ipotesi monoaminergica della depressione: la serotonina è insufficiente nella fessura sinaptica, quindi si blocca la sua ricaptazione perché rimanga più a lungo disponibile. È un ragionamento logico. Ma è un ragionamento incompleto[^12].
Prima limitazione: gli IRS funzionano solo se c’è serotonina da riciclare. Se il triptofano non arriva al cervello, se i cofattori della triptofano idrossilasi (ferro, tetraidrobipterina) e della decarbossilasi (B6) sono carenti, non c’è semplicemente abbastanza serotonina da impedire di ricaptare. Bloccare la ricaptazione di una molecola assente è come svuotare una vasca che è già vuota.
Seconda limitazione: il ritardo d’azione. Gli IRS impiegano tre settimane per produrre un effetto clinico. Durante queste tre settimane, il rischio suicidario aumenta. Questo ritardo è spiegato dal meccanismo complesso di desensibilizzazione degli autoreceptor presinaptici, che è molto più lento della semplice inibizione della ricaptazione.
Terza limitazione, e la più importante: l’ipotesi monoaminergica è insufficiente. Nel febbraio 2008, la meta-analisi di Kirsch pubblicata in PLOS Medicine ha confermato l’inefficacia relativa degli IRS per il trattamento della depressione lieve e moderata[^13]. Questo suggerisce che la depressione non è solo un problema di serotonina. È un problema multisistemico che coinvolge la dopamina, la noradrenalina, il GABA, l’infiammazione, il microbiota, il metabolismo energetico, la metilazione e gli acidi grassi membranari.
La neuronutrizione: nutrire il cervello al momento giusto
La neuronutrizione è la risposta logica a questa complessità. Tutti i neurotrasmettitori sono fabbricati a partire da precursori alimentari[^14]. La dopamina e la noradrenalina provengono dalla tirosina (proteine animali e vegetali). La serotonina proviene dal triptofano (proteine, soprattutto legumi e oleaginose). L’acetilcolina proviene dalla colina (uova, lecitina, fegato). Il GABA proviene dal glutammato (mandorle, semi di zucca, piselli spezzati, lenticchie, parmigiano). Senza apporto alimentare di questi precursori, nessuna sintesi di neurotrasmettitori. È così semplice.
Ma c’è una trappola biochimica importante: la competizione tra amminoacidi per il passaggio della barriera emato-encefalica (BEE). Il triptofano e la tirosina utilizzano lo stesso trasportatore degli amminoacidi ramificati (valina, leucina, isoleucina) e degli altri amminoacidi aromatici (fenilalanina). Durante un pasto ricco di proteine, il triptofano è minoritario e passa peggio nella BEE rispetto agli altri amminoacidi. Per questo un pasto iperproteico la sera può paradossalmente diminuire la sintesi cerebrale di serotonina invece di aumentarla[^15].
La soluzione è la crononutrizione applicata ai neurotrasmettitori. Al mattino, una colazione ricca di proteine (uova, prosciutto, formaggio, oleaginose) apporta la tirosina necessaria alla sintesi di dopamina e noradrenalina, i neurotrasmettitori del risveglio, della motivazione e della concentrazione. È la colazione « dopamina-friendly » che descrive la Dr. Lucas: addio al cornetto-succo d’arancia, benvenuti gli uova strapazzate con avocado e semi di zucca[^16]. Nel tardo pomeriggio, un apporto di glucidi complessi (cereali integrali, patata dolce, riso basmati) stimola la secrezione di insulina, che indirizza gli amminoacidi ramificati verso i muscoli periferici, liberando il passaggio del triptofano verso il cervello. Il triptofano viene allora convertito in serotonina, poi in melatonina per la notte.
L’integrazione mirata completa l’approccio alimentare: L-tirosina (500 mg a 1 g in una o due somministrazioni al mattino) per la dopamina, triptofano (200-800 mg distribuiti in due somministrazioni a partire dal pomeriggio inoltrato) o 5-HTP (Griffonia) per la serotonina, alfa-lattalbumin (proteina di siero di latte ricca di triptofano) che aumenta significativamente il rapporto triptofano/LNAA plasmatici[^17].
Il cervello in fiamme: quando l’intestino scatena la depressione
Ecco il cambio di paradigma che la psichiatria classica sta affrontando: la depressione è (anche) una malattia infiammatoria. E l’infiammazione viene (spesso) dall’intestino[^18].
Il meccanismo è il seguente. La disbiosi intestinale e l’iper-permeabilità intestinale permettono il passaggio di frammenti batterici (LPS, lipopolisaccaridi) nella circolazione sanguigna. È l’endotossiemia metabolica, un’infiammazione sistemica di basso grado (ISBG) permanente. Questi LPS attivano i recettori TLR (Toll-Like Receptors) dei monociti circolanti, scatenando la cascata NF-kappaB e la produzione di citochine pro-infiammatorie (TNF-alfa, IL-1, IL-6)[^19].
Questa infiammazione sistemica raggiunge il cervello per tre vie: la via neuronale (il nervo vago, che collega direttamente l’intestino al tronco encefalico), la via umorale (le citochine pro-infiammatorie attraversano la BEE o la aggirono attraverso gli organi circumventricolari), e la via cellulare (i monociti attivati migrano verso il cervello e attivano la microglia residente). Una volta che la microglia è attivata in modalità M1 (pro-infiammatoria), produce le sue proprie citochine, creando un’neuro-infiammazione autonoma che si auto-sostiene anche se l’infiammazione periferica è risolta.
La conseguenza biochimica è devastante per la serotonina. L’infiammazione attiva l’enzima IDO (indolammina 2,3-diossigenasi), che devia il triptofano dalla via della serotonina verso la via delle chinurenine[^20]. Non solo la produzione di serotonina cala, ma le chinurenine stesse (in particolare l’acido chinolinico) sono agonisti del recettore NMDA del glutammato, quindi eccitotossiche. Il cervello infiammato produce meno serotonina e più neurotossine. È il doppio colpo. E per questo gli IRS non funzionano nelle depressioni infiammatorie: bloccare la ricaptazione della serotonina è inutile se il triptofano è deviato verso la chinurenina prima ancora di essere convertito in serotonina.
Il bilan biologico dei neurotrasmettitori urinari (BIP) misura direttamente il rapporto chinurenina/triptofano (KYT). Un KYT elevato firma la deviazione del triptofano nella via dell’IDO, il che orienta verso la ricerca e il trattamento di un’infiammazione, spesso di origine intestinale[^21]. Trattare l’intestino è trattare il cervello. Non è una metafora. È biochimica.
I cofattori dimenticati: ferro, zinco, magnesio, vitamine B
Gli enzimi della sintesi dei neurotrasmettitori non funzionano senza cofattori. E questi cofattori sono gli stessi che mancano di più nell’alimentazione moderna[^22].
Il ferro è cofattore della tirosina idrossilasi e della triptofano idrossilasi, gli enzimi che limitano la velocità di sintesi della dopamina e della serotonina. Una ferritina bassa (anche « nella norma » al di sotto di 50 ng/mL) può compromettere la sintesi dei tuoi neurotrasmettitori senza che tu sia anemico. Come dettaglio nell’articolo sull’anemia, il ferro è anche indispensabile al trasporto dell’ossigeno verso un cervello che ne consuma il 20%. Il bilancio marziale completo (CRP, ferritina, transferrina, CST, e idealmente epsidina) è indispensabile. Il coefficiente di saturazione della transferrina ottimale è del 30%. Al di sopra del 40%, bisogna ricercare un’emocromatosi[^23].
Lo zinco è cofattore della B6 (piridossale chinasi), protegge i recettori NMDA dall’eccitotossicità glutammatergica, e modula l’infiammazione attraverso l’inibizione di NF-kappaB. La Dr. Lucas raccomanda 25-50 mg al giorno, lontano dai pasti per una biodisponibilità ottimale. Se lo zinco è mal tollerato a stomaco vuoto, prenderlo durante il pasto raddoppiando la dose. La forma bisglicinato è la meglio tollerata[^24].
Il magnesio è cofattore di più di 300 reazioni enzimatiche, compresa la sintesi di ATP nei mitocondri neuronali. Blocca i recettori NMDA posizionandosi nel canale, proteggendo il neurone dall’eccitotossicità del glutammato. L’acidosi metabolica latente (AML), frequente con un’alimentazione acidificante (eccesso di proteine animali, cereali raffinati, prodotti caseari, zuccheri), accentua le perdite urinarie di magnesio. La correzione dell’AML attraverso un modello alimentare alcalinizzante (verdure, frutta, oleaginose) e l’integrazione di magnesio bisglicinato (300-400 mg al giorno) sono pilastri del trattamento[^25].
Le vitamine B9 e B12 sono indispensabili alla metilazione, questo ciclo biochimico che ricicla l’omocisteina in metionina. L’omocisteina elevata (superiore a 10 µmol/L) è un marcatore indipendente di depressione e un segno di deficit di B9, B12 o B6[^26]. La metilazione è anche necessaria alla sintesi della S-adenosilmetionina (SAMe), il donatore universale di gruppi metilici, che interviene nella sintesi della noradrenalina (via della fenetilammina N-metiltransferasi) e nella degradazione della serotonina e della noradrenalina (via della COMT). Un deficit di metilazione rallenta simultaneamente la sintesi e la degradazione delle monoamine, perturbando l’omeostasi neurobiologica.
Diminuire l’infiammazione: la strategia antinfiammatoria
Se la depressione è (anche) una malattia infiammatoria, la strategia terapeutica deve includere una componente antinfiammatoria. La Dr. Lucas propone un approccio multimodale[^27].
Ottimizzare il rapporto AA/EPA aumentando gli apporti di omega-3 EPA/DHA (piccoli pesci grassi tre volte alla settimana, integrazione di olio di pesce 2-3 g al giorno). L’EPA è il precursore delle risolvine della serie E che spengono la neuro-infiammazione. Il DHA è il precursore delle neuroprotezioni D1 che proteggono direttamente i neuroni. Entrambi agiscono anche modulando la fluidità membranaria e la mobilità dei recettori sinaptici[^28].
Apportare MAKs (modulatori dell’attività delle chinasi) per inibire NF-kappaB: la curcumina (400-800 mg al giorno, sotto forma biodisponibile fito-somica o con piperina) e la genisteina (isoflavone di soia fermentato) sono i due MAKs meglio documentati nella neuro-infiammazione.
Limitare la secrezione di insulina (l’iperinsulinismo è pro-infiammatorio) adottando un’alimentazione a indice glicemico basso. L’insulino-resistenza è un fattore aggravante importante della neuro-infiammazione attraverso la via NLRP3/caspasi/resistenza ai glucocorticoidi.
Ottimizzare lo stato di vitamina D (effetto trofico sui linfociti T regolatori che frenano la risposta immunitaria eccessiva). E trattare la disbiosi intestinale attraverso il protocollo dei 4R: rimuovere gli aggressori, sostituire le secrezioni deficienti, riseminare con probiotici mirati, riparare la mucosa.
Quello che Claire ha ritrovato
Il bilancio di Claire ha rivelato una ferritina a 18 ng/mL (« normale » secondo il laboratorio, catastrofica per la sintesi dei neurotrasmettitori), uno zinco sierico a 0,65 mg/L (norma bassa), un’omocisteina a 15 µmol/L (deficit di metilazione), un indice omega-3 al 4,1% (deficit membranario) e un rapporto chinurenina/triptofano elevato (deviazione infiammatoria del triptofano). Il suo ventre gonfio firmava una disbiosi con probabile iper-permeabilità intestinale.
Il protocollo è durato quattro mesi. Colazione proteica (due uova, avocado, pane a lievitazione naturale, semi di zucca). Ferro bisglicinato 30 mg al giorno (con vitamina C per l’assorbimento). Zinco bisglicinato 25 mg al riposo. Magnesio bisglicinato 400 mg la sera. Complesso B con B9 metil-folato e B12 metil-cobalamina. Omega-3 EPA/DHA 3 g al giorno. Triptofano 500 mg alle 17. Curcumina fito-somica 500 mg a cena. Probiotici multi-ceppo per due mesi. E il consiglio che do a tutti i miei pazienti depressi: trenta minuti di camminata veloce al giorno, perché l’esercizio fisico aumenta il rapporto triptofano/BCAA a livello della BEE, aumenta la sintesi di BDNF (fattore neurotrofico derivato dal cervello), stimola la neurogeneasi ippocampale e produce endorfine.
A due mesi, Claire aveva ritrovato il suo sonno. A tre mesi, la sua motivazione. A quattro mesi, mi ha detto una frase che non dimenticherò: « Non sapevo che il mio cervello avesse fame. » Con l’accordo del suo medico, ha diminuito gradualmente il suo IRS. La sua ferritina era risalita a 55 ng/mL, la sua omocisteina a 8 µmol/L, lo zinco nella norma alta. Il suo ventre non si gonfiava più.
La depressione non è un deficit di Seroplex. È un cervello che manca di carburante, di mattoni, di cofattori e di calma. La naturopatia e la micronutrizione non sostituiscono la psichiatria. Ma quando il 15% della popolazione è colpito e gli IRS hanno un’efficacia limitata nelle forme leggere e moderate, è tempo di guardare cosa c’è nel piatto, nell’intestino e nel bilancio biologico. Il cervello è un organo. Si nutre. Si ripara. E risponde magnificamente quando gli dai quello di cui ha bisogno.
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Per approfondire
- Serotonina: come fabbricarla senza antidepressivi
- Il metodo Braverman: il tuo cervello in 4 neurotrasmettitori
- Dopamina: quando la motivazione si spegne senza motivo
- GABA: il neurotrasmettitore della calma che hai perso
Footnotes
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Lucas A. Disturbi dell’umore, depressione e micronutrizione. DU di Micronutrizione, Alimentazione, Prevenzione e Salute (MAPS). Diapositiva 122: « Depressione: 15-20% delle persone adulte. 1a malattia disabilitante nel 2020. Criteri diagnostici: durata minima 15 giorni, intensità significativa. » ↩
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Lucas A. DU di Micronutrizione. Diapositiva 52: « A riposo: 25% del glucosio e 20% dell’ossigeno per solo il 2% del peso corporeo. Consuma 10 volte più energia di altri organi. » ↩
-
Lucas A. DU di Micronutrizione. Diapositiva 52: « Corteccia prefrontale molto sensibile all’ipoglicemia. Prestazioni ↩
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