Si si chiama Nathalie (nome modificato), 38 anni, due figli. Quando si è seduta di fronte a me, aveva la pelle delle mani così secca che si staccava a placche, i seni doloranti da dieci giorni, e quella stanchezza irritabile che ormai riconosco al primo sguardo. « Sono ingestibile una settimana prima delle mestruazioni. Mio marito dice che divento un’altra persona. E la mia pelle, guarda, nessuna crema funziona. » Le ho chiesto da quanto tempo. « Da sempre per la pelle. Da quando ho avuto il secondo figlio per il resto. Il mio dermatologo dice che è eczema costituzionale, il mio ginecologo mi propone la pillola per la sindrome premestruale, e il mio medico curante mi dice di bere più acqua. »
Ho guardato i suoi gomiti. Placche ruvide, cheratosiche, tipiche della xerosi. La parte esterna delle braccia, piena di piccole papule granulari: una cheratosi pilare. Le unghie striate, i capelli fragili. E soprattutto, quando le ho chiesto se mangiasse pesce grasso, ha dato quella risposta che sento tre volte alla settimana: « Non molto, no. » Quando le ho chiesto quali oli usasse in cucina, ha detto girasole. Quando le ho chiesto gli integratori, ha detto nessuno.
« L’organismo non grida a caso. Ogni sintomo è un messaggio. La pelle secca, il dolore mestruale, l’irritabilità: tre segnali, un solo deficit. » Dr Jean-Paul Curtay, Nutrizione
Il profilo che ho richiesto ha confermato quello che la semiologia suggeriva: un profilo di acidi grassi eritrocitari crollato in GLA (acido gamma-linolenico), un DGLA (acido dihomo-gamma-linolenico) ai minimi, e un rapporto omega-6/omega-3 di 18 a 1. Nathalie non aveva carenza di omega-6, ne aveva troppo sotto forma di acido linoleico. Quello che le mancava era la capacità di trasformarlo. Il suo motore enzimatico era inceppato. E nessuno glielo aveva mai spiegato.
Le cause della carenza di GLA
Per capire perché il GLA manca così spesso, bisogna prima capire la cascata degli omega-6. È una catena biochimica in più fasi, e la minima rottura in qualsiasi anello ha conseguenze a valle.
Tutto inizia con l’acido linoleico (AL, C18:2 n-6), un acido grasso essenziale a diciotto atomi di carbonio e due doppi legami. Essenziale significa che il corpo non sa produrlo: deve necessariamente venire dall’alimentazione. L’acido linoleico è abbondante nell’alimentazione moderna, spesso addirittura in eccesso (oli di girasole, mais, soia, prodotti trasformati). Finora, nessun problema. Il problema inizia alla fase successiva.
L’acido linoleico deve essere convertito in GLA (acido gamma-linolenico, C18:3 n-6) da un enzima chiamato delta-6-desaturasi (D6D). Questo enzima aggiunge un terzo doppio legame al carbonio 6 della catena. È la fase limitante di tutta la cascata[^1]. Se questo enzima non funziona correttamente, tutto il resto della catena crolla, indipendentemente dalla quantità di acido linoleico nell’alimentazione. È esattamente quello che accade a milioni di persone senza che lo sappiano. David Horrobin, il ricercatore che ha studiato di più il GLA durante la sua carriera, ha dedicato trenta anni a documentare questo collo di bottiglia enzimatico. I suoi lavori pubblicati nel 2000 nell’American Journal of Clinical Nutrition rimangono il riferimento[^2].
Il GLA viene poi allungato in DGLA (acido dihomo-gamma-linolenico, C20:3 n-6) da un’elongasi. Questa fase è rapida e raramente limitante. Il DGLA è il vero eroe di questa storia, perché è lui il precursore diretto delle prostaglandine PGE1, antinfiammatorie, vasodilatatrici, antiaggreganti piastrinici e immunomodulatrici. Le PGE1 sono l’esatto contrappeso delle PGE2, queste prostaglandine pro-infiammatorie che causano i dolori mestruali, le rigidità articolari, la ritenzione di liquidi, le tensioni mammarie.
Il DGLA può poi essere convertito in acido arachidonico (AA, C20:4 n-6) dalla delta-5-desaturasi. Ed è qui che il discorso ambiguo diventa confuso. L’acido arachidonico è il precursore degli eicosanoidi pro-infiammatori di serie 2: PGE2, trombossano A2, leucotrieni LTB4[^3]. È per questo che sentiamo ovunque che gli omega-6 sono « cattivi » e « pro-infiammatori ». Ma è un raccorciamento pericoloso. La realtà è che la cascata degli omega-6 produce sia mediatori antinfiammatori (PGE1, tramite il DGLA) che pro-infiammatori (PGE2, tramite l’AA). Tutto dipende da dove si ferma la cascata e dai cofattori disponibili. Quando la D6D è bloccata, il DGLA non si forma, le PGE1 non vengono prodotte, e l’acido linoleico in eccesso segue vie ossidative che alimentano l’infiammazione di basso grado. È il peggio dei due mondi.
Il Prof Gérard Mouton, in Ecosistema intestinale e salute ottimale, sottolinea un punto che la maggior parte dei praticanti ignora: il DGLA non è solo un precursore di PGE1, è anche un inibitore competitivo della conversione dell’acido arachidonico in PGE2. In altre parole, più DGLA hai, meno PGE2 pro-infiammatorie produci. Il GLA ha quindi un doppio effetto antinfiammatorio: aumenta la produzione di PGE1 e frena quella di PGE2. È quello che Horrobin chiamava il « paradosso degli omega-6 »: integrare con GLA diminuisce l’infiammazione invece di peggiorarla.
I fattori che inibiscono la delta-6-desaturasi sono terribilmente comuni nello stile di vita moderno. L’invecchiamento è il primo: dopo i 40 anni, l’attività della D6D diminuisce progressivamente, il che spiega in parte la secchezza cutanea, la rigidità articolare e l’infiammazione di basso grado che accompagnano l’età[^4]. Il diabete e l’insulino-resistenza bloccano fortemente la D6D, creando un circolo vizioso metabolico. L’alcol è un inibitore diretto e dose-dipendente. Gli acidi grassi trans (margarine idrogenate, paste da forno industriali, fritture) si fissano sul sito attivo dell’enzima e gli impediscono di funzionare. Lo stress cronico, tramite il cortisolo, rallenta l’attività enzimatica. E le carenze di cofattori (zinco, magnesio, vitamina B6, ferro) privano l’enzima dei suoi strumenti di lavoro. Il Dr Jean-Paul Curtay, in Nutrizione, riassume la situazione in modo incisivo: « La delta-6-desaturasi è l’enzima più fragile del metabolismo lipidico. Tutto conspira a bloccarla. »
I sintomi della carenza
Il deficit di GLA e DGLA si manifesta con un quadro clinico riconoscibile in consultazione, se sai dove cercare. È un terreno di secchezza, infiammazione e squilibrio ormonale che interessa più sistemi contemporaneamente.
La pelle parla per prima. La secchezza cutanea diffusa, resistente alle creme idratanti più ricche, è il segno più frequente. La cheratosi pilare (quelle piccole papule granulari sulla parte esterna delle braccia, a volte cosce e glutei) è un marcatore classico di deficit di acidi grassi essenziali. Horrobin è stato il primo a dimostrare che i pazienti con eczema atopico presentano un deficit costituzionale di delta-6-desaturasi[^5]. La loro pelle non riesce a convertire l’acido linoleico in GLA, il che priva l’epidermide dei ceramidi necessari per la funzione barriera. Le labbra si screpolano, i talloni si incrinano, le unghie diventano fragili e i capelli secchi perdono la loro lucentezza. Tutto questo racconta la stessa storia: un deficit di acidi grassi polinsaturi a lunga catena a livello delle membrane.
L’eczema atopico merita un’attenzione particolare. Diversi studi hanno dimostrato che i neonati atopici hanno livelli plasmatici di GLA e DGLA significativamente più bassi rispetto ai neonati non atopici, anche con assunzioni normali di acido linoleico[^5]. È la prova di un blocco enzimatico costituzionale. L’integrazione con GLA (olio di enotera o di borragine) ha mostrato risultati clinici variabili ma significativi in alcuni studi, in particolare nei bambini con bassissimi livelli iniziali di DGLA.
La sindrome premestruale (SPM) è il secondo grande territorio del deficit di GLA. La mastalgia ciclica (tensione e dolori al seno nella seconda parte del ciclo), l’irritabilità premestruale, la ritenzione di liquidi, i gonfiori, le voglie di zucchero, i disturbi dell’umore: tutto questo corteo di sintomi è legato a uno squilibrio prostaglandinico. I lavori di Pruthi e collaboratori della Mayo Clinic hanno confermato l’efficacia dell’olio di enotera sulla mastalgia ciclica[^6]. Il meccanismo è limpido: il GLA aumenta la produzione di PGE1, che si oppone direttamente agli effetti della prolattina sul tessuto mammario. Quando la PGE1 è insufficiente, la prolattina provoca un’ipersensibilità mammaria che molte donne conoscono troppo bene. Se i tuoi mestrui sono dolorosi inoltre accompagnati da tensione mammaria, il deficit di GLA è una pista principale da esplorare.
La secchezza delle mucose è un segno meno noto ma molto rivelatrice. La secchezza oculare (sindrome dell’occhio secco), la secchezza vaginale (al di fuori della menopausa), la secchezza orale sono possibili manifestazioni di un deficit di acidi grassi essenziali a lunga catena. Le PGE1 giocano un ruolo nella regolazione delle secrezioni mucose, e il loro deficit comporta una riduzione della produzione di muco e lacrime.
La neuropatia diabetica è un campo dove il GLA è stato oggetto di promettenti ricerche. Il diabete inibisce la D6D, il che riduce la produzione di GLA e DGLA, il che diminuisce le PGE1 necessarie per la microcircolazione dei vasa nervorum (i piccoli vasi che irrorano i nervi periferici). Il risultato: un progressivo deterioramento della conduzione nervosa. Horrobin e collaboratori hanno dimostrato che un’integrazione con GLA al dosaggio di 480 mg al giorno per un anno migliorava significativamente i punteggi di conduzione nervosa nei pazienti diabetici[^7]. È uno dei rari campi dove il GLA è stato oggetto di un ampio trial clinico randomizzato in doppio cieco.
I disturbi articolari infiammatori sono un’altra possibile manifestazione. Il deficit di PGE1 antinfiammatorie, combinato con un eccesso di acido arachidonico e PGE2, favorisce la rigidità mattutina, i dolori articolari e l’infiammazione articolare cronica. L’artrite reumatoide è stata oggetto di diversi studi con olio di borragine ad alta dose, con risultati significativi sulla riduzione del dolore e della rigidità[^8].
I micronutrienti essenziali per gli omega-6
La delta-6-desaturasi non funziona da sola. Ha bisogno di un team di cofattori per svolgere il suo lavoro. Senza di loro, anche un apporto ottimale di acido linoleico non produrrà GLA. Questo è un punto fondamentale che la maggior parte dei prescrittori trascura: prescrivere olio di enotera senza verificare i cofattori è come ordinare legna senza avere un camino.
Lo zinco è il cofattore numero uno della D6D. Ogni molecola di delta-6-desaturasi contiene un atomo di zinco nel suo sito catalitico. In carenza di zinco, l’enzima gira al rallentatore, o addirittura si ferma. Eppure lo zinco è l’oligoelemento la cui carenza è più frequente nella popolazione occidentale. I due deficit (zinco e GLA) si rinforzano reciprocamente in un circolo vizioso silenzioso. Curtay sottolinea che correggere lo zinco è spesso il primo passo per riavviare la cascata degli omega-6.
Il magnesio è il secondo cofattore critico. Interviene nel funzionamento della D6D e in più di 300 reazioni enzimatiche. La carenza di magnesio colpisce circa il 70% dei francesi secondo lo studio SU.VI.MAX. Aggrava lo stress (il magnesio è l’anti-stress fisiologico), che a sua volta inibisce la D6D. È un altro circolo vizioso.
La vitamina B6 (piridossina, e soprattutto la sua forma attiva il piridossale-5-fosfato o P5P) è indispensabile per il funzionamento delle desaturasi e delle elongasi. La B6 è anche il cofattore della sintesi della serotonina, il che spiega perché una carenza di B6 provoca sia disturbi dell’umore che disturbi cutanei. Le donne che assumono contraccettivi ormonali sono particolarmente a rischio di carenza di B6, perché gli estrogeni di sintesi aumentano la degradazione del P5P. È un dettaglio che pochi ginecologi menzionano.
Il ferro interviene come cofattore nella reazione di desaturazione, allo stesso titolo dello zinco. Un’anemia da carenza di ferro o anche un semplice deficit di ferro senza anemia (ferritina bassa con emoglobina normale) può compromettere la conversione dell’acido linoleico in GLA. È un punto particolarmente rilevante nelle donne in età fertile, che spesso accumulano carenza di ferro, carenza di zinco, e sintomi di deficit di GLA (SPM, secchezza cutanea, eczema).
La vitamina B3 (niacina) partecipa anche al funzionamento delle desaturasi tramite il NADH. La vitamina C svolge un ruolo protettivo preservando gli acidi grassi polinsaturi dall’ossidazione. E la biotina (vitamina B8) interviene nel metabolismo lipidico globale. Un terreno carente di più di questi cofattori contemporaneamente, il che è estremamente frequente nell’alimentazione moderna, crea le condizioni perfette per un blocco della D6D. È per questo che il Dr Thierry Hertoghe, in The Hormone Handbook, raccomanda sempre un profilo micronutrizionale completo prima di qualsiasi integrazione mirata: « Correggere un nutriente isolato senza guardare il terreno è dipingere un muro che si sta creando. »
Le fonti alimentari
Il GLA è un acido grasso che l’alimentazione comune non fornisce praticamente come tale. A differenza dell’acido linoleico, che è onnipresente negli oli vegetali, il GLA si trova in modo significativo solo in poche fonti ben precise. È per questo che l’integrazione è spesso necessaria quando la D6D è difettosa.
L’olio di borragine (Borago officinalis) è la fonte più concentrata in GLA con il 20 a 24% della sua composizione di acidi grassi. Un grammo di olio di borragine fornisce quindi 200 a 240 mg di GLA. È la fonte di scelta quando si vuole un apporto massimo con un minimo di capsule. La borragine è una pianta mediterranea che gli erboristi usano da secoli per la pelle e le mucose, molto prima che si capisse la biochimica del GLA.
L’olio di enotera (Oenothera biennis) contiene l’8 a 10% di GLA. Un grammo di olio di enotera fornisce quindi 80 a 100 mg di GLA. È la fonte più studiata clinicamente, con decenni di pubblicazioni sulla SPM, sull’eczema atopico e sulla mastalgia. L’enotera (primavera serale, o evening primrose in inglese) è una pianta del Nord America i cui minuscoli semi vengono pressati a freddo per estrarre l’olio. Contiene inoltre circa il 72% di acido linoleico, il che la rende un olio molto ricco di omega-6 in senso lato.
L’olio di semi di ribes nero (Ribes nigrum) è una fonte poco conosciuta che merita attenzione. Contiene circa il 15 a 17% di GLA, ma anche acido stearidonico (C18:4 n-3), un omega-3 intermedio tra l’ALA e l’EPA. È l’unico olio che fornisce sia un precursore antinfiammatorio della serie omega-6 (GLA) che un precursore della serie omega-3. Per questo motivo, alcuni praticanti lo considerano come la fonte più equilibrata.
Dal lato dell’alimentazione quotidiana, l’acido linoleico (il precursore del GLA) è abbondante nei semi di girasole (circa 48 g di AL per 100 g), nelle noci (circa 38 g/100 g), nei semi di canapa (circa 28 g/100 g, con inoltre il 2 a 4% di GLA direttamente), nei semi di sesamo (circa 21 g/100 g) e negli oli corrispondenti. Ma ricordiamolo: l’acido linoleico non serve a nulla se la D6D non funziona. E nell’alimentazione occidentale moderna, il problema non è mai una mancanza di acido linoleico, ma piuttosto il suo eccesso relativo rispetto agli omega-3, combinato con un’incapacità enzimatica di convertirlo in GLA. È il motivo per cui l’integrazione con GLA preformato (enotera, borragine) è così spesso necessaria: aggira lo stadio bloccato.
Il latte materno è ricco di GLA, il che è un indizio evolutivo notevole. Il neonato, i cui sistemi enzimatici sono immaturi, riceve il GLA direttamente tramite il latte di sua madre, senza necessità di produrlo. Quando l’allattamento è impossibile o insufficiente, le formule infantili spesso forniscono solo acido linoleico, il che alcuni ricercatori considerano un fattore di rischio nello sviluppo dell’eczema atopico nel neonato.
Gli antagonisti degli omega-6
Sapere cosa mangiare non basta se non sai cosa evitare. In naturopatia, si inizia sempre eliminando gli ostacoli prima di aggiungere le soluzioni. E gli ostacoli alla conversione degli omega-6 in GLA sono numerosi e onnipresenti.
Gli acidi grassi trans sono i nemici numero uno. Questi acidi grassi artificiali, prodotti dall’idrogenazione parziale degli oli vegetali, hanno una configurazione molecolare che permette loro di attaccarsi al sito attivo della delta-6-desaturasi senza essere convertiti. Bloccano l’enzima come una chiave falsa in una serratura. Le margarine idrogenate, i dolci industriali, i biscotti, le fritture, i piatti pronti ne contengono ancora nonostante le recenti normative. Curtay ricorda che gli acidi grassi trans non si limitano a bloccare la D6D: si incorporano nelle membrane cellulari al posto dei normali acidi grassi insaturi, irrigidendo la membrana e perturbando tutta la comunicazione cellulare.
L’alcol è un inibitore diretto e dose-dipendente della D6D. Anche un consumo moderato ma regolare riduce l’attività enzimatica. È uno dei meccanismi mediante i quali l’alcol cronico favorisce l’infiammazione, la steatosi epatica e i disturbi cutanei. Horrobin ha dimostrato che gli alcolisti cronici hanno i livelli di GLA e DGLA crollati, anche con apporti sufficienti di acido linoleico[^2].
Il diabete e l’insulino-resistenza bloccano fortemente la D6D. L’iperinsulinismo cronico deraglia il metabolismo lipidico su più livelli, e il blocco della D6D è uno dei meccanismi più importanti. È un circolo vizioso: il diabete impedisce la produzione di GLA, il che riduce le PGE1 necessarie per la microcircolazione, il che aggrava le complicanze vascolari del diabete. La neuropatia diabetica è in parte una conseguenza di questo blocco.
L’invecchiamento rallenta progressivamente l’attività di tutte le desaturasi. Dopo i 40 anni, la capacità di conversione dell’acido linoleico in GLA diminuisce significativamente. È una delle ragioni per cui la pelle si secca con l’età, le articolazioni diventano più rigide, e l’infiammazione di basso grado si installa. Hertoghe, nei suoi lavori sull’invecchiamento ormonale, sottolinea che il deficit di GLA è un marcatore poco riconosciuto dell’invecchiamento biologico.
Le carenze di cofattori (zinco, magnesio, B6, ferro) sono state dettagliate nella sezione precedente. Il loro effetto è cumulativo e sinergico: ogni carenza riduce un po’ di più l’attività della D6D, e raramente sono isolate. Un paziente carente di zinco è spesso anche carente di magnesio e B6. È il quadro classico del terreno carente che Marchesseau descriveva già nei suoi corsi di naturopatia.
L’eccesso di omega-3 ad altissime dosi è un antagonista paradossale che merita di essere menzionato. Gli omega-3 (ALA, EPA, DHA) e gli omega-6 (AL, GLA, AA) condividono gli stessi enzimi di conversione (D6D, D5D, elongasi). Un’integrazione massiccia di omega-3 (oltre i 4 a 5 grammi al giorno di EPA+DHA) può, per competizione enzimatica, ridurre ulteriormente la conversione degli omega-6 in GLA. È per questo che alcuni pazienti che assumono dosi molto elevate di omega-3 sviluppano paradossalmente una secchezza cutanea. L’equilibrio, sempre l’equilibrio. È il principio stesso della naturopatia.
Lo stress cronico merita una menzione a parte. Il cortisolo, ormone dello stress, inibisce direttamente la D6D. Ma lo stress agisce anche indirettamente: aumenta il consumo di magnesio (perdita urinaria aumentata), deraglia la glicemia (insulino-resistenza da stress), perturba la digestione (malassorbimento dei cofattori), e favorisce i comportamenti compensativi (alcol, zucchero, tabacco) che aggravano il blocco enzimatico. Lo stress è l’inibitore sistemico per eccellenza della cascata degli omega-6.
Le cause dimenticate della carenza
Al di là degli inibitori classici della D6D, esistono cause più sottili che la medicina convenzionale praticamente non ricerca mai.
L’ipotiroidismo è forse la causa più importante dimenticata. La tiroide regola il metabolismo basale di ogni cellula, inclusa l’attività enzimatica delle desaturasi. In ipotiroidismo, anche lieve (TSH al limite alto, T3 bassa), l’attività della D6D diminuisce significativamente. È una delle ragioni per cui i pazienti ipotiroidei spesso hanno la pelle secca, i capelli fragili e le unghie deboli, sintomi che classicamente si attribuiscono all’ipotiroidismo stesso ma che in realtà sono in parte mediati dal deficit di GLA secondario al rallentamento enzimatico. Hertoghe sottolinea regolarmente questo punto: correggere la tiroide significa anche riavviare le desaturasi.
La disbiosi intestinale è un’altra causa trascurata. Il microbiota intestinale partecipa al metabolismo degli acidi grassi, e certe specie batteriche modulano l’espressione dei geni delle desaturasi negli enterociti. Una disbiosi cronica, una candidosi, una permeabilità intestinale possono compromettere la biodisponibilità degli acidi grassi essenziali e dei loro cofattori, anche con apporti alimentari corretti.
Il polimorfismo genetico del gene FADS2 è una pista affascinante. Il gene FADS2 codifica per la delta-6-desaturasi. Certi polimorfismi di questo gene riducono l’attività enzimatica in modo costituzionale. È probabilmente il meccanismo che spiega perché l’eczema atopico è familiare: i pazienti atopici ereditano una D6D meno performante. Questo polimorfismo è stato identificato come un fattore di rischio indipendente per l’eczema, l’asma e le allergie in diversi studi di coorte[^9].
La carenza di vitamina D potrebbe giocare un ruolo modulatorio, sebbene i dati siano ancora preliminari. La vitamina D regola l’espressione di numerosi enzimi del metabolismo lipidico, e alcuni studi suggeriscono un legame tra lo stato di vitamina D e l’attività delle desaturasi. È un campo di ricerca in piena espansione.
Infine, il tabacco è un inibitore della D6D spesso sottovalutato. La nicotina e i metalli pesanti contenuti nel fumo di sigaretta perturbano il metabolismo degli acidi grassi essenziali su più livelli. È una delle ragioni per cui i fumatori spesso hanno la pelle più secca, più rugosa e più opaca rispetto ai non fumatori, indipendentemente dall’effetto vasocostrittore diretto della nicotina.
Gli integratori alimentari
Quando la D6D è bloccata (il che è il caso della maggior parte dei pazienti che vedo in consultazione), l’integrazione con GLA preformato è la soluzione più diretta. Si aggira l’enzima difettoso fornendo direttamente il prodotto che dovrebbe fabbricare.
L’olio di enotera è l’integratore più studiato e più prescritto. Le capsule contengono generalmente 500 mg o 1000 mg di olio di enotera, di cui l’8 a 10% di GLA. Cioè 40 a 100 mg di GLA per capsula. Per la sindrome premestruale, gli studi utilizzano dosi di 2 a 3 grammi di olio di enotera al giorno, cioè 160 a 300 mg di GLA[^6]. Il protocollo che utilizzo in consultazione per la SPM è il seguente: iniziare l’integrazione al 14° giorno del ciclo (dopo l’ovulazione) e continuare fino alle mestruazioni. Questo targeting nella seconda metà del ciclo corrisponde alla fase luteale, durante la quale le necessità di PGE1 sono le più alte per controbilanciare gli effetti della caduta di progesterone.
L’olio di borragine è più concentrato in GLA (20 a 24%), il che permette di ridurre il numero di capsule. Una capsula di 1000 mg di olio di borragine fornisce 200 a 240 mg di GLA, l’equivalente di due o tre capsule di e
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