Alzheimer, a doença metabólica que você pode prevenir 20 anos antes

Ela se chama Françoise, tem 62 anos, e tem medo. Não de um câncer, não de um infarto. Ela tem medo de perder a cabeça. Sua mãe morreu aos 78 anos em um EHPAD, incapaz de reconhecer seus próprios filhos. Sua tia materna seguiu o mesmo caminho. Françoise esquece onde colocou suas chaves. Procura uma palavra no meio da conversa. Erra o código de seu cartão de débito. Seu médico lhe diz: “É a idade, não se preocupe.” E ela não se preocupa. Ela espera. Como todo mundo. Porque lhe disseram que Alzheimer é genético, que não há nada a fazer, que é uma fatalidade.

Quando o Prof. Vincent Castronovo, professor de bioquímica e micronutrição, abre sua aula sobre Alzheimer no DU de Micronutrição, começa com um número que causa silêncio no anfiteatro: um novo caso de demência a cada 3 segundos no mundo¹. 46,8 milhões de pessoas vivem com demência em 2015. 74,7 milhões em 2030. 131,5 milhões em 2050. E acrescenta imediatamente que Pfizer abandonou a pesquisa em 2018, que Roche fez o mesmo em 2019, e que os quatro medicamentos anti-Alzheimer não são mais reembolsados na França desde agosto de 2018². Quatro medicamentos que tratavam os sintomas. Nenhum que atacasse as causas. O impasse terapêutico é total.

“A doença de Alzheimer é uma doença multifatorial complexa que não pode ser evitada ou tratada por uma única modalidade terapêutica. Cada paciente tem um caminho diferente.” Prof. Vincent Castronovo, DU de Micronutrição

O que teu neurologista chama de degeneração é na verdade uma desregulação metabólica

A doença de Alzheimer (DA) é uma demência neurodegenerativa devida à morte progressiva das células nervosas com predominância cortical. Afeta em primeiro lugar as funções cognitivas: a memória sobretudo: depois repercute no comportamento e na adaptação social³. Em 75% das formas iniciais, são os transtornos de memória que aparecem primeiro. Não a memória antiga, que é preservada por muito tempo, mas a capacidade de reter informações novas e se projetar no tempo. Depois vêm os transtornos da linguagem (afasia), da gestualidade (apraxia), do reconhecimento (agnosia) e das funções executivas.

Como explico no artigo sobre o cérebro e a cognição, os neurônios praticamente não se dividem e devem durar toda a vida. Quando morrem, não são substituídos. E em Alzheimer, a morte neuronal resulta da conjugação de dois mecanismos degenerativos que se acumulam.

O primeiro: as placas amiloides. A proteína precursora da amiloide (APP), normalmente presente nas membranas neuronais, é clivada por enzimas chamadas secretases. Quando a clivagem é anormal (beta-secretase depois gama-secretase em vez de alfa-secretase), produz peptídeos beta-amiloides de 40 a 42 aminoácidos que se agregam em placas insolúveis entre os neurônios⁴. Essas placas são tóxicas. Desencadeiam inflamação local, atraem a micróglia ativada, e provocam a morte dos neurônios vizinhos.

O segundo: a proteína tau hiperfosfrilada. A proteína tau, como detalhei no artigo sobre neurobiologia, estabiliza os microtúbulos que constituem a autoestrada do transporte axonal. Quando está hiperfosfrilada: isto é, quando carrega muitos grupos fosfato:, ela se destaca dos microtúbulos, se agrega em aglomerados insolúveis chamados degenerações neurofibrilares, e os microtúbulos se desassemblam. O transporte axonal desaba. O neurônio morre, isolado e faminto.

ApoE4: o gene que não condena mas que expõe

A apolipoproteína E (ApoE) é uma proteína do metabolismo lipídico. Existe sob três isoformas: ApoE2, ApoE3 e ApoE4, caracterizadas pela presença de uma arginina ou uma cisteína nas posições 112 e 158⁵. A presença de um ou dois alelos E4 da ApoE é um fator de risco para o surgimento da doença de Alzheimer. Não é uma condenação. Um fator de susceptibilidade.

Os portadores de dois alelos ApoE4 têm um risco significativamente maior. Mas Castronovo insiste: esse risco é modulável. A ApoE4 afeta a clearance da amiloide: a capacidade do cérebro de eliminar as placas. Ela assume uma forma tridimensional aberrante e patológica. E está associada não apenas a Alzheimer mas também a acidentes vasculares cerebrais, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, apneia do sono e neuropatia diabética⁶.

E aqui está o ponto capital: os portadores de ApoE4 são também muito mais vulneráveis à toxicidade do mercúrio. O polimorfismo ApoE constitui um fator de susceptibilidade genética bem documentado na toxicidade mercurial. Os portadores de dois APOE2 são os menos expostos ao risco. Os que possuem dois APOE4 têm risco máximo⁷. É o cruzamento entre genética e exposoma que faz a doença, não o gene sozinho.

A acetilcolina: o neurotransmissor da memória que se esquece de alimentar

A acetilcolina é o neurotransmissor-chave da aprendizagem e da memorização. É ela que os medicamentos anti-Alzheimer procuravam proteger: os inibidores da colinesterase (Aricept, Exelon, Reminyl) impediam sua degradação na fenda sináptica. Mas eles não fabricavam acetilcolina⁸.

A acetilcolina provém da lecitina e da colina, gorduras encontradas na alimentação: leguminosas, certos óleos vegetais, ovo, miúdos (fígado, coração, rins, miolo), peixes e frutos do mar. Sua síntese requer a colina acetiltransferase, que utiliza a acetil-CoA (produzida nas mitocôndrias) e a colina como substratos. Se as mitocôndrias estão disfuncionais: o que é o caso no envelhecimento celular:, a produção de acetil-CoA diminui. Se a alimentação é pobre em colina, falta o substrato. O neurotransmissor não é mais fabricado em quantidade suficiente. E nenhum medicamento pode compensar esse déficit de fabricação.

A citidina difosfocolina (CDP-colina) e a fosfatidilcolina são os precursores mais diretos. O DHA, como explico no artigo sobre os ômega-3, garante a fluidez membranular necessária para o funcionamento dos receptores colinérgicos. Sem fluidez membranular, mesmo a acetilcolina disponível não pode transmitir seu sinal.

Os fatores de risco modificáveis que ninguém olha

Castronovo identifica os fatores predisponentes de Alzheimer. A idade é o primeiro, obviamente. Mas logo atrás vêm os fatores vasculares: hipertensão, diabetes, dislipidemia: depois o alelo E4, antecedentes familiares, nível de educação, status social, depressão, traumas cranianos⁹. E os fatores protetores: alto nível de educação, consumo moderado de álcool, consumo de peixe pelo menos uma vez por semana, e fatores nutricionais incluindo antioxidantes.

O que impressiona é que a maioria desses fatores é modificável. A insulinorresistência, que detalho no artigo sobre a síndrome metabólica, priva o cérebro de glicose. Alguns pesquisadores falam em diabetes de tipo 3 para designar o componente metabólico de Alzheimer. A homocisteína elevada: que abordo no artigo sobre o colesterol: é neurotóxica e acelera a atrofia cerebral. O estresse oxidativo mitocondrial, descrito no artigo sobre o envelhecimento, destrói os neurônios de dentro. A disbiose intestinal produz endotoxinas (LPS) que atravessam a barreira hematoencefálica e ativam a micróglia em modo inflamatório crônico.

Tudo está conectado. E tudo é modificável.

O conceito da peneira: uma abordagem global, não um milagre

Castronovo usa a metáfora da peneira para explicar Alzheimer. Imagine uma peneira com 36 furos. A água que escoa representa a neurodegeneração. Cada furo é um fator de risco: inflamação, estresse oxidativo, metais pesados, glicosilação, insulinorresistência, deficiência de B12, carência de DHA, sedentarismo, poluição, disbiose, apneia do sono, depressão, isolamento social. Se você tamparia um único furo, a água continua vazando pelos 35 outros. É preciso tampar o máximo de furos simultaneamente¹⁰.

Por isso os medicamentos falharam. Eles tampavam um único furo. A abordagem micronutricional, acoplada à atividade física e ao gerenciamento do estresse, tampa dez, vinte, trinta de uma vez.

O protocolo nutricional tem como alvo simultaneamente:

A proteção de membrana: DHA em alta dose (pelo menos 1 g/dia de EPA+DHA, razão DHA > EPA para o cérebro). O índice ômega-3 eritrocitário alvo é de 8 a 10%, como para a proteção cardiovascular. O DHA representa 40% dos ácidos graxos das membranas neuronais. Sem DHA, não há fluidez membranular, não há transmissão sináptica.

O controle da homocisteína: vitaminas B6 (piridoxal-5-fosfato, forma ativa), B9 (5-MTHF, não ácido fólico sintético) e B12 (metilcobalamina). Homocisteína alvo: abaixo de 7 µmol/L. A hiperho-mocisteinemia é um fator de risco independente de demência e atrofia cerebral.

A energia mitocondrial: CoQ10 (ubiquinol), ácido alfa-lipóico, vitaminas B1 (tiamina pirofosfato, cofator do complexo piruvato desidrogenase), B2 (riboflavina, precursor do FAD), B3 (niacina, precursor do NAD). As mitocôndrias cerebrais consomem 20% do oxigênio total do corpo. Sem cofatores, a cadeia respiratória vaza elétrons que se tornam radicais livres: exatamente o mecanismo descrito na aula de Castronovo sobre estresse oxidativo.

A neuroproteção direta: vitamina D (imunomodulação, o receptor VDR está presente no hipocampo), zinco (cofator de mais de 300 enzimas incluindo a SOD cobre-zinco), magnésio (regulação da excitotoxicidade glutamatérgica: o magnésio bloqueia os receptores NMDA, protegendo os neurônios da superativação), curcumina (anti-inflamatório cerebral, atravessa a barreira hematoencefálica).

A detoxicação: quelação suave de metais pesados nos portadores de ApoE4, suporte das fases de detoxicação hepática (glutationa, NAC, cardo leiteiro), limitação da exposição ao mercúrio (amálgamas dentários, peixes predadores grandes).

A atividade física: como explico no artigo sobre esporte e doenças crônicas, o exercício estimula a produção de BDNF (Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro), o fator de crescimento dos neurônios. Melhora a sensibilidade à insulina cerebral, aumenta o fluxo sanguíneo cerebral, e estimula a neurogênese hipocampal.

Quando começar: a janela de 20 anos que ninguém te explica

As lesões cerebrais de Alzheimer começam 15 a 20 anos antes dos primeiros sintomas clínicos. Quando Françoise esquece suas chaves, o processo já está avançado. Quando o diagnóstico é feito, metade dos neurônios hipocampais já desapareceram. A prevenção não pode começar no diagnóstico. Ela deve começar agora, a partir dos 40-50 anos, com um bilan completo de micronutrição¹¹.

O rastreamento genético ApoE4 é simples, um exame de sangue. Não condena. Ele orienta a estratégia. Um portador de ApoE4 será mais vigilante com metais pesados, mais rigoroso com ômega-3, mais atento à sua insulinorresistência. Um não-portador não está seguro apesar disso: 50% dos pacientes com Alzheimer não carregam o alelo E4.

Atraso de 2 anos na primeira consulta. 50% de pacientes não diagnosticados. 1 paciente em 5 tratado. 72% dos pacientes em instituição têm demência¹². Esses números são os do fracasso de uma medicina que espera a doença em vez de preveni-la. A naturopatia e a micronutrição propõem o oposto: agir no terreno antes que a peneira esteja furada por toda parte.

Françoise não é condenada por seus genes. Ela é condenada pela ausência de prevenção. E isso é reversível.

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Para ir além

• Cérebro e cognição: o que a neurobiologia te ensina sobre a proteção de teus neurônios
• Bilan de micronutrição: as 7 análises que teu médico nunca prescreve
• Câncer e alimentação: o que a micronutrição muda na equação
• Acetilcolina: o neurotransmissor esquecido de tua memória

Footnotes

1. World Alzheimer Report 2015, Alzheimer’s Disease International. 9,9 milhões de novos casos de demência por ano no mundo. ↩

2. Decreto do ministério da Saúde, Journal Officiel, junho 2018. Fim do reembolso dos quatro medicamentos anti-Alzheimer (Aricept, Ebixa, Exelon, Reminyl). ↩

3. Prof. Vincent Castronovo, aula “Doença de Alzheimer e Micro-Nutrição”, DU de Micronutrição MAPS 2020. ↩

4. Ibid. Mecanismos degenerativos: placas amiloides (clivagem anormal da APP por beta e gama-secretases) e degenerações neurofibrilares (proteína tau hiperfosfrilada). ↩

5. Ibid. Polimorfismo da apolipoproteína E: três isoformas (ApoE2, ApoE3, ApoE4) caracterizadas por arginina ou cisteína nas posições 112 e 158. ↩

6. Ibid. Patologias associadas ao polimorfismo ApoE4: AVC, Parkinson, ELA, EM, apneia do sono, neuropatia diabética. ↩

7. Ibid. ApoE4 e toxicidade do mercúrio: os portadores de dois APOE4 têm risco máximo de neurotoxicidade mercurial. ↩

8. Ibid. A acetilcolina provém de lecitina e colina alimentares (leguminosas, ovos, miúdos, peixes). ↩

9. Ibid. Fatores predisponentes: idade, fatores vasculares, ApoE4, antecedentes familiares, nível de educação, depressão, trauma craniano. ↩

10. Ibid. O conceito da peneira: abordagem multifatorial personalizada, cada paciente tendo um caminho diferente. ↩

11. Ibid. As lesões precedem os sintomas de 15 a 20 anos. Prevenção recomendada a partir dos 40-50 anos. ↩

12. Ibid. Epidemiologia: 50% não diagnosticados, 1/5 tratado, 72% dos residentes em instituição têm demência. ↩