Elena ha sessantatre anni. In pensione, aveva assunto omeprazolo per un reflusso gastrico da sette anni. È venuta a consultarmi per formicolii ai piedi e alle mani iniziati un anno prima, un’instabilità nel camminare che le faceva paura, e un affaticamento cognitivo “come una nebbia” che le rendeva difficile la lettura dei suoi romanzi. Il suo medico aveva dosato la B12 sierica: risultato a 280 pg/mL, “nella norma”. Quando ho fatto dosare l’olotranscobalamina (B12 attiva) e l’acido metilmalonico, la diagnosi è emersa: olotranscobalamina crollata a 22 pmol/L (la norma è superiore a 50), MMA urinaria molto elevata. Elena aveva una carenza di B12 grave che il dosaggio classico aveva mancato, e i suoi sintomi neurologici avevano già un anno di vantaggio.
La vitamina B12 è la più grande e la più complessa di tutte le vitamine. È l’unica a contenere un atomo metallico (il cobalto, da cui il nome cobalamina). Ed è l’unica la cui carenza può provocare danni neurologici irreversibili se non diagnosticata in tempo.
Le cause della carenza di B12
L’assorbimento della B12 è un processo in quattro tappe, ognuna potendo risultare difettosa. Prima tappa: l’acido cloridrico dello stomaco libera la B12 dalle proteine alimentari a cui è legata. Seconda tappa: la B12 si lega all’aptocorrina salivare nello stomaco. Terza tappa: nel duodeno, le proteasi pancreatiche degradano l’aptocorrina e la B12 si lega al fattore intrinseco (FI), una glicoproteina prodotta dalle cellule parietali dello stomaco. Quarta tappa: il complesso B12-FI è assorbito dai recettori cubilina dell’ileo terminale.
La gastrite atrofica autoimmune (malattia di Biermer) distrugge le cellule parietali e sopprime la produzione di fattore intrinseco. È la causa classica dell’anemia perniciosa. Ma le forme subcliniche di atrofia gastrica sono molto più frequenti: dopo i cinquanta anni, fino al trenta per cento delle persone ha un grado di atrofia gastrica sufficiente a ridurre l’assorbimento della B12.
Gli inibitori della pompa protonica (IPP) riducono l’acidità gastrica necessaria alla prima tappa. Sette anni di omeprazolo, come nel caso di Elena, sono sette anni di malassorbimento progressivo della B12. La metformina, prescritta a milioni di diabetici, interferisce con l’assorbimento ileale della B12 attraverso un meccanismo dipendente dal calcio.
Il veganismo rigoroso senza integrazione è una causa inevitabile di carenza. La B12 non esiste in forma attiva in nessun alimento vegetale. I vegetariani che consumano uova e latticini hanno un rischio minore ma non nullo.
La chirurgia bariatrica (bypass, gastrectomia) elimina le zone di produzione del FI e di assorbimento della B12. Le malattie infiammatorie dell’ileo (Crohn) alterano l’assorbimento. La sindrome di proliferazione batterica dell’intestino tenue (SIBO) consuma la B12 prima che sia assorbita.
I sintomi della carenza
La B12 è cofattore di due enzimi: la metionina sintasi (rimetilazione dell’omocisteina in metionina, produzione di SAMe) e la metilmalonil-CoA mutasi (catabolismo degli acidi grassi a catena dispari e di certi amminoacidi). Il deficit del primo causa l’iperomocisteinemia e il difetto di metilazione. Il deficit del secondo causa l’accumulo di acido metilmalonico e di propionil-CoA tossici per il sistema nervoso.
L’anemia megaloblastica è il segno ematologico classico, identico a quello della carenza di folati: macrocitosi (MCV superiore a 100 fL), ipersegmentazione dei polinucleari neutrofili, affaticamento, pallore, dispnea. Ma l’anemia può mancare: circa il trenta per cento dei pazienti con manifestazioni neurologiche di carenza di B12 ha un MCV normale.
Le manifestazioni neurologiche sono le più gravi. La neuropatia periferica (formicolii, intorpidimento delle estremità a guanto e calzino) è il segno più precoce. La sclerosi combinata del midollo (degenerazione dei cordoni posteriori e laterali) provoca un’atassia propriocettiva (instabilità nel camminare, segno di Romberg positivo), una spasticità e un segno di Babinski. I disturbi cognitivi (confusione, disturbi di memoria, “annebbiamento mentale”), la depressione, e nei casi estremi la demenza e la psicosi, completano il quadro neuropsichiatrico.
La glossite di Hunter (lingua liscia, rossa, depapillata e dolorosa) è un segno clinico classico. L’infertilità e gli aborti ripetuti possono essere legati alla carenza di B12 attraverso l’iperomocisteinemia.
I micronutrienti essenziali per la B12
I folati sono il partner indissociabile della B12 nel ciclo di metilazione. La B12 è necessaria per liberare i folati dalla loro forma “intrappolata” (5-MTHF) e riciclarli. Senza B12, i folati si accumulano in forma inutilizzabile, creando una carenza funzionale di folati nonostante apporti sufficienti.
La vitamina B6 è cofattore della via della transsolforazione, via complementare della rimetilazione per metabolizzare l’omocisteina. Il ferro è necessario alla sintesi dell’emoglobina, e una carenza combinata ferro-B12 è frequente (gastrite atrofica, Crohn, chirurgia bariatrica).
Le fonti alimentari
Il fegato di manzo è la fonte più ricca con 85 microgrammi per 100 grammi. Le ostriche contengono 16 microgrammi per 100 grammi. Lo sgombro apporta 19 microgrammi per 100 grammi. Il salmone contiene 3 microgrammi per 100 grammi. Il manzo apporta 2-3 microgrammi per 100 grammi. Le uova contengono 1 microgrammo per uovo. Il formaggio apporta 1-3 microgrammi per 100 grammi. Il latte contiene 0,4 microgrammi per 100 millilitri.
Gli apporti raccomandati sono di 2,4 microgrammi al giorno. L’assorbimento attraverso il fattore intrinseco è saturo a circa 1,5 microgrammi per pasto. Al di là, un’assorbimento passivo (un per cento della dose) prende il relativo, il che giustifica le dosi elevate in integrazione orale (1000 microgrammi per assorbire circa 10 microgrammi attraverso la via passiva nei pazienti con FI deficiente).
Gli antagonisti della vitamina B12
Gli IPP e gli anti-H2 riducono l’acidità gastrica. La metformina interferisce con l’assorbimento ileale. Il protossido di azoto (gas esilarante, usato in anestesia e in uso ricreativo) inattiva irreversibilmente la metionina sintasi B12-dipendente, provocando una carenza acuta funzionale. La colchicina e la neomicina riducono l’assorbimento.
L’alcol cronico altera la funzione gastrica e epatica. Il tabacco aumenta i bisogni di B12 per la disintossicazione del cianuro contenuto nel fumo. La contraccezione orale riduce i livelli di B12 del dieci-quindici per cento.
Le cause dimenticate della carenza
L’uso ricreativo del protossido di azoto è una causa emergente di carenza acuta di B12, soprattutto nei giovani adulti. Una sola esposizione massiccia può provocare una mieloneuropatia acuta che mima una sclerosi multipla.
La gastrite da Helicobacter pylori, anche senza atrofia, può ridurre l’assorbimento della B12 alterando la secrezione acida e il fattore intrinseco. L’eradicazione di H. pylori migliora spesso lo stato di B12.
L’ipotiroidismo è associato a un rischio aumentato di carenza di B12 attraverso la gastrite atrofica autoimmune (che condivide lo stesso terreno autoimmune dell’Hashimoto). La malattia di Biermer è una comorbidità frequente di Hashimoto.
Gli integratori alimentari
La cianocobalamina è la forma sintetica più comune e meno costosa. Deve essere convertita in forme attive (metilcobalamina e adenosilcobalamina) nel fegato, il che richiede un fegato funzionante e cofattori (glutatione).
La metilcobalamina è la forma attiva nel citoplasma, cofattore della metionina sintasi. È la forma raccomandata per la metilazione e i disturbi neuropsichiatrici. La dose sublinguale di 1000 microgrammi al giorno è la forma più pratica per aggirare i problemi di assorbimento gastrico.
L’adenosilcobalamina è la forma attiva nei mitocondri, cofattore della metilmalonil-CoA mutasi. È indicata quando l’MMA è elevato. L’idrossocobalamina è la forma iniettabile di riferimento in Francia, utilizzata nel trattamento d’attacco (1000 microgrammi in iniezione IM, una volta alla settimana per un mese, poi una volta al mese).
Elena ha ricevuto iniezioni di idrossocobalamina settimanali per un mese, seguite da metilcobalamina sublinguale 5000 microgrammi al giorno. In sei settimane, i suoi formicolii erano diminuiti della metà. In tre mesi, il suo camminare si era stabilizzato. L’annebbiamento mentale si è sollevato progressivamente nel corso di quattro mesi. Non ha recuperato totalmente la sensibilità dei piedi, conseguenza di una diagnosi troppo tardiva. Ha interrotto l’omeprazolo, sostituito da liquirizia DGL e succo di cavolo fresco per il suo reflusso.
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Per approfondire
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Fonti
- Andrès, Emmanuel, et al. “Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients.” Canadian Medical Association Journal 171.3 (2004): 251-259.
- Lam, Justina R., et al. “Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 deficiency.” JAMA 310.22 (2013): 2435-2442.
- Curtay, Jean-Paul. Nutrithérapie : bases scientifiques et pratique médicale. Testez Éditions, 2016.
- Mouton, Georges. Écologie digestive. Marco Pietteur, 2004.
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