Laura a vingt-neuf ans. Elle vient de faire une fausse couche à huit semaines de grossesse, la deuxième en un an. Son gynécologue lui a prescrit de l’acide folique à 400 microgrammes par jour et lui a dit de « réessayer dans trois mois ». Quand je lui ai demandé si on avait dosé son homocystéine, elle m’a regardé sans comprendre. Quand je lui ai fait faire le test, l’homocystéine était à 18 micromoles par litre (la normale optimale est en dessous de 8). Son test génétique MTHFR a révélé qu’elle était homozygote TT : son enzyme de conversion des folates ne fonctionnait qu’à trente pour cent de sa capacité. L’acide folique que son gynécologue lui prescrivait, elle ne pouvait quasiment pas le convertir en forme active. C’est comme donner une clé qui ne rentre pas dans la serrure.
Les folates sont le centre névralgique de la méthylation, ce réseau biochimique fondamental qui régule l’expression des gènes, la synthèse de l’ADN, la production des neurotransmetteurs et le métabolisme de l’homocystéine. Si tu ne retiens qu’une chose de cet article, retiens celle-ci : tout le monde ne peut pas utiliser l’acide folique de la même manière, et cette différence génétique peut avoir des conséquences majeures sur la santé.
Les causes de la carence en folates
La carence en folates est la carence vitaminique la plus répandue dans le monde. En France, malgré l’absence de programme de fortification alimentaire (contrairement aux États-Unis et au Canada qui enrichissent les farines en acide folique depuis 1998), les études montrent que vingt à trente pour cent des femmes en âge de procréer ont des apports insuffisants.
L’alimentation pauvre en légumes verts à feuilles est la première cause. Le nom « folate » vient du latin folium, « feuille ». Les épinards, la mâche, les brocolis, les asperges, les haricots verts, la laitue sont les sources principales. Une alimentation pauvre en légumes verts frais est une alimentation pauvre en folates. Et la cuisson détruit cinquante à quatre-vingts pour cent des folates, qui sont à la fois thermosensibles et hydrosolubles.
Les médicaments antifolates sont une cause iatrogène majeure. Le méthotrexate (polyarthrite, psoriasis, cancers), le triméthoprime (antibiotique), le sulfasalazine (maladies inflammatoires intestinales), les anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine, valproate), et les contraceptifs oraux réduisent tous les taux de folates par des mécanismes divers.
L’alcool est un antagoniste puissant : il réduit l’absorption intestinale des folates, bloque leur métabolisme hépatique, et augmente leur excrétion rénale. La maladie coeliaque et les maladies inflammatoires intestinales réduisent l’absorption. Le tabagisme augmente les besoins en folates pour la détoxification des xénobiotiques.
Le polymorphisme MTHFR C677T ne crée pas une carence en apport mais une carence fonctionnelle : les folates alimentaires ne sont pas convertis efficacement en leur forme active (5-MTHF), et s’accumulent sous forme non utilisable. Quarante pour cent de la population européenne porte au moins un allèle T, et dix à quinze pour cent sont homozygotes TT.
Les symptômes de la carence
Les folates sont indispensables à la synthèse de l’ADN (production des bases puriques et pyrimidiques) et à la méthylation (reméthylation de l’homocystéine en méthionine, production de SAMe). Les tissus à renouvellement rapide sont les premiers touchés.
L’anémie mégaloblastique (macrocytaire) est le signe hématologique classique : les globules rouges sont trop gros parce que la synthèse d’ADN est ralentie et les cellules ne se divisent pas correctement. Le volume globulaire moyen (VGM) dépasse 100 fL. La fatigue, la pâleur, l’essoufflement en sont les conséquences.
Les anomalies du tube neural (spina bifida, anencéphalie) sont la conséquence la plus grave de la carence en folates pendant les premières semaines de grossesse. Le risque est multiplié par deux à huit en cas de carence. En France, la prévalence des anomalies du tube neural n’a pas diminué depuis trente ans, contrairement aux pays ayant instauré la fortification obligatoire.
Les troubles neuropsychiatriques incluent la dépression (la carence en folates réduit la synthèse de sérotonine, dopamine et noradrénaline via le SAMe), les troubles cognitifs, l’irritabilité, et à long terme un risque accru de démence. L’hyperhomocystéinémie qui résulte du déficit en folates est un facteur de risque cardiovasculaire et neurologique indépendant.
Les complications obstétricales vont au-delà du tube neural : pré-éclampsie, décollement placentaire, retard de croissance intra-utérin, fausse couche récurrente. L’homocystéine élevée endommage l’endothélium vasculaire placentaire et altère la vascularisation utérine.
Les micronutriments essentiels aux folates
La vitamine B12 est le partenaire indissociable des folates dans le cycle de méthylation. Sans B12, le méthylfolate (5-MTHF) ne peut pas céder son groupement méthyle à l’homocystéine pour la transformer en méthionine. C’est le « piège du méthylfolate » : sans B12, les folates s’accumulent sous forme de 5-MTHF et ne peuvent pas être recyclés. C’est pourquoi la supplémentation en folates sans B12 peut masquer une carence en B12 en corrigeant l’anémie sans corriger les dommages neurologiques.
La vitamine B2 est le cofacteur FAD de la MTHFR. Chez les porteurs du polymorphisme MTHFR C677T, la supplémentation en B2 améliore l’activité résiduelle de l’enzyme mutée. La B6 est cofacteur de la voie de transsulfuration qui convertit l’homocystéine en cystéine (voie alternative quand la reméthylation est saturée). Plus en amont, la B1 (thiamine), la B3 (niacine), la B5 (acide pantothénique) et la biotine (B8) assurent le fonctionnement du cycle de Krebs qui fournit l’énergie nécessaire à la méthylation.
Le zinc est cofacteur de la méthionine synthase et de la bétaïne-homocystéine méthyltransférase, deux enzymes du cycle de méthylation.
Les sources alimentaires
Le foie de volaille est la source la plus riche avec 580 microgrammes pour 100 grammes. Les épinards crus apportent 194 microgrammes pour 100 grammes (mais seulement 130 après cuisson). Les asperges contiennent 150 microgrammes pour 100 grammes. Les lentilles cuites apportent 180 microgrammes pour 100 grammes. Les pois chiches fournissent 170 microgrammes pour 100 grammes. La levure de bière contient 2500 microgrammes pour 100 grammes. Le brocoli apporte 108 microgrammes pour 100 grammes. L’avocat contient 81 microgrammes pour 100 grammes. Les betteraves apportent 110 microgrammes pour 100 grammes. Les noix contiennent 77 microgrammes pour 100 grammes.
Les apports recommandés sont de 300 microgrammes d’équivalents folates alimentaires (EFA) par jour pour les adultes, et 400 à 800 microgrammes pour les femmes enceintes ou en préparation de grossesse. Les homozygotes MTHFR TT ont besoin de doses supérieures en forme méthylfolate.
Les antagonistes des folates
Le méthotrexate est l’antifolate classique. L’alcool, le tabac, les contraceptifs oraux, les anticonvulsivants et le triméthoprime sont les antagonistes les plus fréquents en pratique clinique.
La lumière UV détruit les folates circulants dans le sang : les populations à peau claire exposées au soleil ont des besoins accrus. C’est l’une des hypothèses évolutives expliquant pourquoi les populations des hautes latitudes ont développé une peau claire (meilleure synthèse de vitamine D mais moindre protection des folates contre les UV).
Le thé vert en excès contient des catéchines qui inhibent la dihydrofolate réductase, l’enzyme de conversion des folates. L’aspirine à forte dose réduit les taux sériques de folates.
Les causes oubliées de la carence
Le polymorphisme MTHFR est LA cause oubliée par excellence. Quarante pour cent de la population porte cette variation, et la majorité l’ignore. Un simple test génétique salivaire ou sanguin permet de le détecter. Chez les homozygotes TT avec une homocystéine élevée, le passage de l’acide folique au méthylfolate peut être transformateur.
L’insuffisance rénale chronique augmente l’élimination des folates. Les maladies auto-immunes (coeliaque, Crohn) réduisent l’absorption. Le stress oxydatif consomme des folates pour la réparation de l’ADN. Et le vieillissement réduit l’absorption et augmente les besoins pour maintenir une méthylation efficace.
Les fausses couches à répétition sont une conséquence méconnue de la carence en folates et de l’hyperhomocystéinémie. Chez toute femme ayant fait deux fausses couches ou plus, le dosage de l’homocystéine et le test MTHFR devraient être systématiques.
Les compléments alimentaires
L’acide folique (acide ptéroylglutamique) est la forme synthétique, la moins chère et la plus prescrite. Son inconvénient majeur est qu’il nécessite une conversion enzymatique (DHFR puis MTHFR) pour devenir actif, et que cette conversion est limitée chez quarante pour cent de la population.
Le méthylfolate (5-MTHF, sous forme de Quatrefolic ou Metafolin) est la forme active, directement utilisable, qui contourne le polymorphisme MTHFR. C’est la forme recommandée par Curtay, Mouton et les praticiens en nutrithérapie. La dose préconceptionnelle est de 400 à 800 microgrammes par jour. La dose thérapeutique pour l’hyperhomocystéinémie est de 1 à 5 milligrammes par jour, toujours associée à la B12 et la B6.
L’acide folinique (5-formyl-THF, leucovorine) est la forme utilisée en « rescue » après méthotrexate. Elle ne nécessite pas la MTHFR pour être active.
Laura a remplacé son acide folique par 1 milligramme de méthylfolate (Quatrefolic), associé à 1000 microgrammes de méthylcobalamine (B12 active), 25 milligrammes de P5P (B6 active) et 25 milligrammes de riboflavine-5’-phosphate (B2 active). En deux mois, son homocystéine est passée de 18 à 7 micromoles par litre. Elle est tombée enceinte quatre mois plus tard et a mené sa grossesse à terme sans complications. La clé, cette fois, rentrait dans la serrure.
Pour évaluer ton statut en folates, fais le questionnaire de carence en B9 sur mon site.
Lire aussi dans cette série
- Vitamine B1 (thiamine) : l’étincelle de ton énergie et de ton cerveau
- Vitamine B2 (riboflavine) : tes mitochondries ne tournent pas sans elle
- Vitamine B3 (niacine) : le carburant NAD+ de chacune de tes cellules
- Vitamine B5 (acide pantothénique) : la vitamine de tes surrénales et du coenzyme A
- Vitamine B6 (P5P) : cerveau, intestin et hormones en une molécule
- Vitamine B8 (biotine) : cheveux, peau et glycémie en une molécule
Pour aller plus loin
- Bilan périconception : les analyses que ton médecin oublie
- Épigénétique et nutrition : ce que tu manges reprogramme tes gènes
- Vitamine B12 (cobalamine) : méthylation, neurologie et anémie pernicieuse
- Acétylcholine : le neurotransmetteur oublié de ta mémoire
Sources
- Wilcken, Bridget, et al. “Geographical and ethnic variation of the 677C>T allele of 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR).” Journal of Medical Genetics 40.8 (2003) : 619-625.
- Czeizel, Andrew E., et Istvan Dudas. “Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation.” New England Journal of Medicine 327.26 (1992) : 1832-1835.
- Curtay, Jean-Paul. Nutrithérapie : bases scientifiques et pratique médicale. Testez Éditions, 2016.
- Mouton, Georges. Écologie digestive. Marco Pietteur, 2004.
- Hertoghe, Thierry. Atlas de médecine hormonale et nutritionnelle. Luxembourg : International Medical Books, 2006.
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