Vieillissement cellulaire : mitochondries, glycation et sirtuines

Il s’appelle Pierre, il a 58 ans, et il refuse de vieillir. Pas par vanité. Par lucidité. Son père est mort à 72 ans d’un infarctus. Sa mère vit en EHPAD à 81 ans, avec un Alzheimer diagnostiqué depuis six ans. Pierre me consulte parce qu’il veut comprendre ce qui se passe dans ses cellules et ce qu’il peut faire pour ne pas suivre le même chemin. « Je ne veux pas vivre jusqu’à 120 ans, me dit-il. Je veux vivre bien jusqu’au bout. » C’est exactement la question que pose la biologie du vieillissement : pas combien de temps, mais comment. Et la réponse se joue à l’échelle de la cellule, dans trois mécanismes que personne ne t’explique à la pharmacie quand tu achètes ta crème anti-rides.

L’espérance de vie en France atteint 77,5 ans pour les hommes et 84,4 ans pour les femmes. Elle augmente d’un trimestre chaque année. Mais l’espérance de vie en bonne santé stagne autour de 63 ans. Vingt ans d’écart. Vingt ans de maladies chroniques, de dépendance, de déclin cognitif. La médecine sait maintenir en vie. La question, c’est de maintenir en fonction. Et pour cela, il faut comprendre ce qui casse dans la cellule.

« Tout homme désire vivre longtemps, mais aucun ne veut être vieux. » Jonathan Swift

Le Pr Vincent Castronovo, dans son cours au DU de Micronutrition, distingue trois trajectoires de vieillissement : le vieillissement pathologique (maladies chroniques, dépendance précoce), le vieillissement usuel (le plus fréquent, avec un déclin progressif des fonctions), et le vieillissement avec succès, sans incapacité¹. Ce qui sépare ces trois trajectoires, ce ne sont pas les gènes : ils comptent pour moins de 30 % du processus. Ce sont les facteurs environnementaux : alimentation, activité physique, exposition aux toxiques, gestion du stress. Et à l’échelle cellulaire, tout converge vers trois mécanismes que la naturopathie aborde depuis toujours sous d’autres noms : le stress oxydatif, l’encrassage et l’énergie vitale.

Tes mitochondries : les centrales qui vieillissent en premier

Les mitochondries sont les centrales énergétiques de tes cellules. Chaque cellule en contient entre 500 et 2000. Elles produisent l’ATP (adénosine triphosphate), la monnaie énergétique universelle du vivant, via la chaîne respiratoire et le cycle de Krebs. Sans mitochondries, pas de contraction musculaire, pas de sécrétion hormonale, pas de neurotransmission, pas de détoxication hépatique. Rien ne fonctionne.

Le problème, c’est que les mitochondries sont aussi la source majeure endogène de radicaux libres². La chaîne respiratoire, en transférant les électrons de complexe en complexe pour produire de l’ATP, laisse « fuir » entre 1 et 3 % de ces électrons. Ces électrons solitaires réagissent avec l’oxygène pour former l’anion superoxyde (O2•-), le peroxyde d’hydrogène (H2O2) et le radical hydroxyle (OH•), les trois espèces réactives de l’oxygène (ERO) les plus destructrices. C’est le paradoxe fondamental du métabolisme aérobie : l’oxygène qui nous maintient en vie est aussi celui qui nous détruit.

Chaque jour, chaque cellule de ton corps subit 73 000 lésions oxydatives de l’ADN³. Soixante-treize mille. Les enzymes de réparation (BER, NER, MMR) corrigent la quasi-totalité de ces dommages. Mais avec l’âge, l’efficacité de ces systèmes de réparation décline. Les mutations s’accumulent. L’ADN mitochondrial, qui est dépourvu d’histones protectrices et situé au plus près de la chaîne respiratoire, est particulièrement vulnérable. Trifunovic a démontré en 2004 que des souris exprimant une polymérase mitochondriale défectueuse présentent un vieillissement prématuré spectaculaire : à 40 semaines, elles ressemblent à des souris de 2 ans⁴. L’intégrité de l’ADN mitochondrial conditionne directement la vitesse du vieillissement.

La conséquence clinique directe de la dysfonction mitochondriale, c’est la sarcopénie : la perte progressive de masse et de fonction musculaire liée à l’âge⁵. Les muscles squelettiques sont les organes les plus riches en mitochondries (après le cœur). Quand les mitochondries dysfonctionnent, la production d’ATP chute, les fibres musculaires s’atrophient, la force diminue. C’est un mécanisme que j’ai déjà abordé dans l’article sur la fibromyalgie, où le déficit énergétique mitochondrial joue un rôle central. Mais dans la sarcopénie du vieillissement, le processus est universel : il touche tout le monde, à des vitesses différentes selon le terrain.

Les micronutriments mitochondriaux identifiés par Castronovo sont ceux dont dépend directement la chaîne respiratoire : vitamines B1 (thiamine, complexe I), B2 (riboflavine, complexes I et II), B3 (niacine/NAD, complexes I à IV), B5 (acide pantothénique, synthèse d’acétyl-CoA), coenzyme Q10 (navette d’électrons entre complexes I-II et III), fer (centres fer-soufre), cuivre (complexe IV), zinc et sélénium (enzymes antioxydantes mitochondriales), acide alpha-lipoïque (cofacteur de la pyruvate déshydrogénase et de l’alpha-cétoglutarate déshydrogénase), L-carnitine (transport des acides gras vers la matrice mitochondriale), glutathion réduit (protection contre les ERO), et oméga-3 (intégrité des membranes mitochondriales)⁶. La carence en un seul de ces cofacteurs suffit à ralentir la production d’ATP et à augmenter la fuite d’électrons, donc la production de radicaux libres. C’est un cercle vicieux.

La glycation : quand le sucre caramélise tes protéines

Le deuxième mécanisme majeur du vieillissement cellulaire est la glycation non enzymatique des protéines. Le glucose circulant réagit spontanément avec les groupements aminés (NH2) des acides aminés : en particulier la lysine, l’arginine et la cystéine : pour former des produits intermédiaires (bases de Schiff, produits d’Amadori), qui se réarrangent progressivement en produits terminaux appelés AGE (Advanced Glycation End-products)⁷. Ce processus est exactement le même que la réaction de Maillard en cuisine : c’est le brunissement de la croûte du pain, la caramélisation de la viande. Sauf qu’ici, ça se passe dans tes artères, tes tendons, tes cristallins et tes neurones.

Les AGE sont des structures rigides, résistantes à la protéolyse (elles ne se dégradent pas normalement), qui s’accumulent avec le temps dans la matrice extracellulaire. Ils créent des pontages entre les fibres de collagène, rigidifiant les tissus : artères qui durcissent (athérosclérose), peau qui perd son élasticité (rides profondes), cristallin qui s’opacifie (cataracte), cartilage qui s’use (arthrose). Le collagène a une demi-vie de 15 à 100 ans selon les tissus. Sur cette durée, la glycation cumulative est considérable⁸.

Mais les AGE ne sont pas seulement des structures inertes. Ils se fixent sur des récepteurs membranaires spécifiques appelés RAGE (Receptor for AGE). L’activation des RAGE déclenche une cascade inflammatoire via NF-kappaB : production de cytokines pro-inflammatoires (TNF-alpha, IL-1, IL-6), activation du stress oxydatif, dysfonction endothéliale, et fibrose tissulaire. C’est le lien direct entre glycation, inflammation chronique et vieillissement pathologique. Et c’est pourquoi le diabète est considéré comme un modèle de vieillissement accéléré⁹. Toutes les complications du diabète : rétinopathie, néphropathie, neuropathie, athérosclérose : sont des maladies de glycation amplifiée par l’hyperglycémie chronique.

Le méthylglyoxal est l’un des composés dicarbonylés les plus réactifs dans ce processus. Il se forme à partir du métabolisme du glucose (glycolyse) et s’accumule lorsque deux conditions sont réunies : une carence en NAD (qui bloque la glycolyse au niveau de la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase) et une carence en glutathion réduit (qui est nécessaire à la glyoxalase I, l’enzyme de détoxication du méthylglyoxal)¹⁰. Autrement dit, le vieillissement par glycation est directement lié au statut en vitamine B3 et en précurseurs du glutathion. Deux carences corrigibles.

Comme je l’explique dans l’article sur la nutrition anti-inflammatoire, la cuisson à haute température des aliments produit des AGE alimentaires (glycotoxines) qui s’ajoutent aux AGE endogènes. Les fritures, grillades, rôtissages et toasts sont les modes de cuisson les plus générateurs d’AGE. La cuisson douce en dessous de 110°C, les cuissons à la vapeur et les cuissons à l’étouffée en limitent considérablement la production. Ce que Seignalet préconisait par bon sens naturopathique, la biochimie de la glycation le confirme par les chiffres.

Les sirtuines : tes protéines de longévité

En 1999, les chercheurs découvrent une famille de protéines extraordinaires : les sirtuines¹¹. Ce sont des désacétylases NAD-dépendantes, c’est-à-dire des enzymes qui modifient d’autres protéines en retirant des groupements acétyl, et qui ont besoin de NAD pour fonctionner. Chez l’homme, sept sirtuines ont été identifiées (SIRT1 à SIRT7), présentes dans le noyau, le cytoplasme et les mitochondries.

Leur rôle est fascinant. SIRT1, la mieux étudiée, désacétyle les histones H3 et H4. Les histones sont les protéines autour desquelles l’ADN est enroulé. Quand elles sont désacétylées, la chromatine se ferme et les gènes situés dans cette région sont mis en silence. C’est un mécanisme d’épigénétique fondamental. Mais SIRT1 ne se contente pas de modifier la chromatine. Elle désacétyle aussi le facteur de transcription FOXO, un régulateur clé de la longévité cellulaire. Quand FOXO est activé par les sirtuines, les cellules sous stress sont orientées vers la réparation plutôt que vers la mort programmée (apoptose)¹². C’est un choix biologique crucial : réparer ou mourir. Les sirtuines choisissent de réparer.

C’est exactement le mécanisme par lequel la restriction calorique allonge la durée de vie. En 1935, McCay a démontré que les rats nourris avec 30 % de calories en moins (mais avec tous les micronutriments nécessaires) vivent significativement plus longtemps¹³. Depuis, le même effet a été observé chez les levures, les vers, les mouches, les hamsters, les souris et les singes rhésus. Le mécanisme passe par l’augmentation du ratio NAD/NADH : la restriction calorique réduit la glycolyse, diminue la consommation de NAD, et l’excès de NAD disponible active les sirtuines. Plus de sirtuines activées, plus de réparation cellulaire, moins de vieillissement.

La voie métabolique est élégante : restriction calorique augmente le ratio NAD/NADH, qui active les sirtuines, qui activent FOXO, qui stimule la réparation de l’ADN, la résistance au stress oxydatif et l’autophagie (le recyclage des composants cellulaires endommagés). L’insuline, à l’inverse, inhibe FOXO. Un excès d’insuline chronique (hyperinsulinisme, insulinorésistance) détourne les cellules de la réparation vers la prolifération, accélérant le vieillissement. C’est le lien biochimique entre le syndrome métabolique et le vieillissement accéléré.

Le NAD : la molécule que tu perds en vieillissant

Le NAD (nicotinamide adénine dinucléotide) est au carrefour de tous les mécanismes du vieillissement¹⁴. C’est un dérivé de la vitamine B3 (niacine) qui intervient dans au moins cinq processus vitaux : la production d’énergie (glycolyse, cycle de Krebs, chaîne respiratoire), la réparation de l’ADN (via les PARP, poly-ADP-ribose polymérases), l’activation des sirtuines (les protéines de longévité), la détoxication hépatique (cytochromes P450), et le recyclage du glutathion réduit et de l’acide alpha-lipoïque.

Avec l’âge, les niveaux de NAD déclinent. Pourquoi ? Parce que les dommages oxydatifs de l’ADN s’accumulent, et les enzymes de réparation (PARP) consomment de plus en plus de NAD pour faire leur travail. C’est une équation tragique : plus tu vieillis, plus ton ADN est abîmé, plus les PARP consomment du NAD pour le réparer, et moins il en reste pour les sirtuines, la production d’énergie et la détoxication. Les mitochondries tournent au ralenti faute de NAD. Les sirtuines, privées de leur substrat, ne protègent plus les cellules du stress. Le glutathion ne se recycle plus correctement. La détoxication hépatique s’effondre. Tout est lié à cette seule molécule.

Le ratio NAD/NADH est un indicateur fondamental de l’état métabolique de la cellule. Quand il est élevé (NAD abondant), la cellule est en mode « réparation et longévité ». Quand il est bas (NAD consommé, NADH accumulé), la cellule est en mode « survie dégradée ». La niacine (vitamine B3), le nicotinamide riboside (NR) et le nicotinamide mononucléotide (NMN) sont les précurseurs directs du NAD. Leur apport alimentaire ou par supplémentation est un levier majeur contre le vieillissement cellulaire.

Comme je le détaille dans l’article sur la détoxication hépatique, les phases I (cytochromes P450) et II (conjugaison) de la détoxication hépatique sont elles aussi dépendantes du NAD. Un foie qui manque de NAD détoxifie mal. Les intermédiaires réactifs de la phase I s’accumulent et causent des dommages à l’ADN, aux ARN et aux protéines. C’est une cause méconnue de vieillissement hépatique accéléré.

Les quatre nutriments qui ralentissent l’horloge

Le Pr Castronovo identifie quatre nutriments clés capables de ralentir les mécanismes du vieillissement cellulaire. Ce ne sont pas des molécules exotiques. Ce sont des composés naturels, présents dans l’alimentation ou disponibles en supplémentation, et dont l’action converge vers les trois mécanismes fondamentaux : stress oxydatif, glycation et déficit en NAD¹⁵.

Le premier est l’acide alpha-lipoïque (ALA). C’est un dithiol naturel, cofacteur de deux enzymes clés du métabolisme énergétique : la pyruvate déshydrogénase (qui fait entrer le pyruvate dans la mitochondrie pour le cycle de Krebs) et l’alpha-cétoglutarate déshydrogénase (qui fait tourner le cycle de Krebs lui-même)¹⁶. Sans acide alpha-lipoïque, pas d’entrée du carburant glucidique dans la mitochondrie. La vitamine B1 (thiamine) est son partenaire indispensable dans cette réaction. Mais l’acide alpha-lipoïque a une propriété unique parmi les antioxydants : il est à la fois hydrosoluble et liposoluble. Il peut traverser les membranes cellulaires et mitochondriales, piéger les radicaux libres dans tous les compartiments cellulaires, et recycler les autres antioxydants (vitamine C, vitamine E, glutathion réduit, coenzyme Q10). Castronovo le qualifie d’antioxydant le plus puissant. Il stimule aussi l’activité de SIRT2 en augmentant le ratio NAD/NADH¹⁷, créant un pont direct entre protection antioxydante et activation des sirtuines.

Le deuxième est la vitamine B1 (thiamine). C’est le cofacteur de la pyruvate déshydrogénase et de la transcétolase (voie des pentoses phosphates). Elle est indispensable à l’entrée du pyruvate dans la mitochondrie. Sans thiamine, le glucose est dégradé en lactate (fermentation anaérobie) au lieu d’entrer dans le cycle de Krebs (respiration aérobie). La production d’ATP chute. L’acidose lactique s’installe. Et la glycolyse incomplète génère du méthylglyoxal, le précurseur des AGE. La carence en B1 accélère donc simultanément le déficit énergétique et la glycation.

Le troisième est la vitamine B3 (niacine), le précurseur direct du NAD. Avec plus de 1120 publications sur le lien NAD et vieillissement, c’est peut-être le nutriment le plus documenté dans ce domaine. La niacine alimente les cinq fonctions NAD-dépendantes : la glycolyse, la chaîne respiratoire mitochondriale, la détoxication hépatique, l’activation des sirtuines et le recyclage de l’acide alpha-lipoïque et du glutathion¹⁸. La carence en vitamine B3, même subclinique, compromet toutes ces fonctions simultanément. Les formes les plus étudiées pour leur capacité à augmenter le NAD cellulaire sont le nicotinamide riboside (NR) et le nicotinamide mononucléotide (NMN), qui contournent les étapes limitantes de la synthèse du NAD à partir de la niacine alimentaire.

Le quatrième est la carnosine (bêta-alanyl-L-histidine), un dipeptide naturellement concentré dans les muscles squelettiques et le cerveau¹⁹. Ses propriétés sont quadruples : antioxydant (piège les radicaux hydroxyles et l’anion superoxyde), anti-glycation (piège les composés dicarbonylés réactifs comme le méthylglyoxal et le glyoxal avant qu’ils ne forment des AGE), tampon régulateur du pH (protège les muscles de l’acidose lors de l’exercice), et chélateur des métaux divalents (cuivre, zinc) qui catalysent les réactions de Fenton productrices de radicaux libres. Boldyrev a démontré chez la souris SAM (modèle de sénescence accélérée) que la supplémentation en carnosine atténue le développement des caractéristiques séniles, améliore les paramètres physiques et comportementaux et augmente la durée de vie moyenne²⁰. Les sources alimentaires principales sont la viande rouge et la volaille.

Le resvératrol : l’activateur des sirtuines

Le resvératrol mérite un paragraphe à part. Ce polyphénol du raisin rouge, identifié dans le cadre du « paradoxe français » (mortalité cardiovasculaire basse malgré une alimentation riche en graisses saturées), est le plus puissant activateur naturel connu des sirtuines in vitro. Howitz et ses collègues, en criblant une bibliothèque de ligands, ont découvert que le resvératrol multiplie par 13 l’activité de SIRT1²¹. Chez la levure, il augmente la durée de vie maximale jusqu’à 80 %, un effet comparable à celui de la restriction calorique. Sur des cultures de cellules humaines irradiées par rayons gamma, il permet la survie de 30 % des cellules contre 10 % pour les cellules non traitées, et réduit la fréquence des débris d’ADN de 60 %.

Le resvératrol mime donc les effets de la restriction calorique sans restriction calorique. Il active les sirtuines, stimule la biogenèse mitochondriale (via PGC-1alpha), réduit l’inflammation (via l’inhibition de NF-kappaB), améliore la sensibilité à l’insuline et protège les neurones de la toxicité amyloïde. Cependant, sa biodisponibilité orale est faible (moins de 1 % atteint la circulation systémique sous forme libre) et les doses efficaces chez l’homme restent débattues. Les études cliniques utilisent généralement des doses de 150 à 500 mg par jour. Les sources alimentaires (vin rouge, raisin, mûres, cacahuètes) apportent des quantités très inférieures.

L’approche naturopathique du vieillissement cellulaire

La naturopathie a toujours parlé de vieillissement, mais sous d’autres termes. La toxémie de Marchesseau, c’est la glycation et le stress oxydatif. L’énergie vitale, c’est l’ATP mitochondrial. Les cures de détox, c’est la détoxication hépatique NAD-dépendante. Ce qui change avec la biochimie de Castronovo, ce n’est pas la direction, c’est la précision des leviers.

Le premier levier, c’est la restriction calorique avec nutrition optimale. Pas la privation. Pas le jeûne radical. La réduction de 15 à 25 % de l’apport calorique total, tout en maintenant un apport maximal en micronutriments. C’est la crème Budwig de Kousmine, c’est le petit-déjeuner protéiné de la chrononutrition, c’est le jeûne intermittent 16:8 qui augmente naturellement le ratio NAD/NADH et active les sirtuines. La restriction calorique est le seul traitement qui, à ce jour, ait démontré un allongement de la durée de vie dans toutes les espèces testées, des levures aux primates²².

Le deuxième levier, c’est la protection mitochondriale. Un apport quotidien en coenzyme Q10 (100 à 200 mg sous forme ubiquinol), en acide alpha-lipoïque (300 à 600 mg, de préférence la forme R-lipoïque), en L-carnitine (500 à 1000 mg sous forme acétyl-L-carnitine, qui traverse la barrière hémato-encéphalique), en magnésium (300 à 400 mg sous forme bisglycinate), en vitamines B1, B2, B3 et B5 (complexe B complet), et en oméga-3 EPA/DHA (2 à 3 g par jour pour l’intégrité des membranes mitochondriales). C’est un soutien direct de la chaîne respiratoire. C’est exactement ce que je prescris dans les cas de fatigue chronique et de sarcopénie.

Le troisième levier, c’est l’alimentation anti-glycation. Cuisson douce en dessous de 110°C (vapeur, étouffée, basse température). Réduction des sucres rapides et de la charge glycémique. Apport suffisant en précurseurs du glutathion (acides aminés soufrés : cystéine, glycine, glutamate : la N-acétyl-cystéine à 600 mg par jour est un précurseur direct). Supplémentation en carnosine (500 à 1000 mg par jour) pour piéger le méthylglyoxal. Et contrôle de la glycémie à jeun et de l’hémoglobine glyquée (HbA1c), qui est littéralement une mesure de la glycation de l’hémoglobine sur trois mois.

Le quatrième levier, c’est le soutien du NAD. Vitamine B3 sous forme de niacine (50 à 100 mg par jour) ou de nicotinamide riboside (250 à 500 mg par jour) ou de NMN (250 à 500 mg par jour). Resvératrol (150 à 300 mg par jour, standardisé en trans-resvératrol). Acide alpha-lipoïque (qui augmente le ratio NAD/NADH). Et activité physique régulière, qui est un puissant stimulant de la biogenèse mitochondriale et de la production de NAD via l’activation de l’AMPK.

Ce que Pierre m’a fait comprendre

Pierre n’avait rien de spécial dans ses analyses classiques. Sa glycémie était à 1,02 g/L (normale mais pas optimale). Son cholestérol total était à 2,30 g/L (« un peu haut » selon son médecin, qui lui proposait une statine). Sa ferritine était correcte. Mais quand on creuse, on trouve toujours. Son HbA1c était à 5,8 % : pas diabétique, mais en zone de glycation accélérée. Son homocystéine était à 14 µmol/L : un marqueur indirect de carence en vitamines B. Son coenzyme Q10 sérique était dans le tiers inférieur de la norme. Et son régime alimentaire, bien qu’équilibré en apparence, était pauvre en poissons gras, en abats (source de carnosine et de CoQ10), et en aliments fermentés.

Le protocole a duré six mois. Restriction calorique douce de 15 % par le jeûne intermittent 16:8. Complexe B complet avec B3 sous forme nicotinamide riboside. Acide alpha-lipoïque R-lipoïque 300 mg matin et soir. Carnosine 500 mg deux fois par jour. CoQ10 ubiquinol 200 mg. Trois sardines par semaine. Cuisson vapeur systématique. Resvératrol 200 mg au dîner avec un demi-verre de vin rouge biologique.

À six mois, son HbA1c était descendue à 5,3 %. Son homocystéine à 8,5 µmol/L. Sa fatigue avait disparu. Sa mémoire de travail s’était améliorée (il retrouvait ses noms propres sans chercher). Et surtout, pour la première fois, il avait compris que le vieillissement n’est pas une fatalité génétique. C’est un processus biochimique, modulable, dont les leviers sont dans son assiette et dans son mode de vie.

« Ne tuez pas les moustiques, asséchez le marécage. » Pierre-Valentin Marchesseau

La naturopathie dit depuis toujours que la maladie vient de l’encrassage et du déficit d’énergie vitale. La biochimie du vieillissement dit la même chose avec d’autres mots : glycation, stress oxydatif mitochondrial, déplétion en NAD. Les quatre nutriments clés de Castronovo : acide alpha-lipoïque, vitamine B1, vitamine B3, carnosine : ne sont pas des pilules magiques. Ce sont les cofacteurs des réactions qui maintiennent tes cellules en état de fonctionnement. Et quand tes cellules fonctionnent, tu ne vieillis pas moins. Tu vieillis mieux.

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Pour aller plus loin

• Balance oxydative : le test du Dr Brack pour mesurer ton stress oxydant
• Carnitine et thyroïde : la molécule que personne ne dose
• Balance oxydative de Marchesseau : radicaux libres, vieillissement et défenses antioxydantes
• Vitamine B2 (riboflavine) : tes mitochondries ne tournent pas sans elle

Footnotes

1. Castronovo V. Vieillissement. DU de Micronutrition, Alimentation, Prévention et Santé (MAPS). Diapositive 12 : « Vieillissement pathologique, vieillissement usuel, vieillissement avec succès (sans incapacité). » ↩

2. Castronovo V. DU de Micronutrition. Diapositive 41 : « Mitochondrie : source majeure endogène de radicaux libres. » ↩

3. Castronovo V. DU de Micronutrition. Diapositive 31 : « 73,000 DNA damage events per cell every day. DNA repair enzymes fix most of the damage. » ↩

4. Trifunovic A et al. Premature ageing in mice expressing defective mitochondrial DNA polymerase. Nature, 2004;429(6990):417-423. ↩

5. Marzetti E et al. Mitochondrial dysfunction and sarcopenia of aging: from signaling pathways to clinical trials. Int J Biochem Cell Biol, 2013;S1357-2725(13)00208-2. ↩

6. Castronovo V. DU de Micronutrition. Diapositive 44 : « Micronutrients mitochondriaux : vitamines B1, B2, B3, B5, E, A, C, oméga-3/-6, fer, sélénium, zinc, cuivre, acide alpha-lipoïque, L-carnitine, coenzyme Q10, glutathion réduit, L-glutamine. » ↩

7. Castronovo V. DU de Micronutrition. Diapositive 61 : « Glycation non enzymatique des protéines : le glucose réagit avec les groupements NH des acides aminés pour former des AGE. Diabète = modèle de vieillissement accéléré. » ↩

8. Boulanger E et al. Aging: role and control of glycation. Rev Med Interne, 2007;28(12):832-840. ↩

9. McDaniel CF. Diabetes: a model of oxidative accelerated aging. Age (Omaha), 1999;22(4):145-148. ↩

10. Castronovo V. DU de Micronutrition. Diapositive 82 : « Le méthylglyoxal s’accumule lorsqu’il y a une carence en NAD et une carence en glutathion réduit. » ↩

11. Castronovo V. DU de Micronutrition. Diapositives 96-97 : « Les sirtuines sont des désacétylases NAD-dépendantes. Sir-1 désacétyle les histones H3 et H4. Histones désacétylés = chromatine se ferme = silence transcriptionnel. Il faut du NAD pour que cette enzyme fonctionne. » ↩

12. Brunet A et al. Stress-dependent regulation of FOXO transcription factors by the SIRT1 deacetylase. Science, 2004;303(5666):2011-2015. ↩

13. Castronovo V. DU de Micronutrition. Diapositive 86 : « En 1935, une étude scientifique démontre que les rats vivent plus longtemps quand on restreint le nombre de calories qu’ils consomment, à condition que la nourriture soit équilibrée. » ↩

14. Castronovo V. DU de Micronutrition. Diapositives 141-143 : « Niacine et NAD : glycolyse, mitochondrie, détoxication, activité des sirtuines, recyclage acide lipoïque et GSH. Le ratio NAD/NADH joue un rôle très important dans la régulation de l’état redox intracellulaire. » ↩

15. Castronovo V. DU de Micronutrition. Diapositives 111 et 131 : « Les nutriments clés capables de ralentir le vieillissement : l’acide alpha-lipoïque, la vitamine B1, la vitamine B3, la carnosine. » ↩

16. Rochette L et al. Direct and indirect antioxidant properties of α-lipoic acid and therapeutic potential. Mol Nutr Food Res, 2013;57(1):114-125. ↩

17. Castronovo V. DU de Micronutrition. Diapositive 128 : « L’acide alpha-lipoïque stimule l’activité de SIRT2 via une augmentation du rapport NAD/NADH. » ↩

18. Castronovo V. DU de Micronutrition. Diapositive 141 : « Niacine et NAD : 5 fonctions : glycolyse, mitochondrie, détoxication, activités des sirtuines, recyclage acide lipoïque et GSH. » Plus de 1120 publications sur NAD et vieillissement. ↩

19. Castronovo V. DU de Micronutrition. Diapositives 153-154 : « Carnosine (bêta-alanyl-L-histidine) : très concentrée dans les muscles squelettiques et le cerveau. Antioxydant, anti-glycation, tampon régulateur du pH, chélation des métaux divalents. » ↩

20. Boldyrev AA et al. Carnosine, the protective, anti-aging peptide. Biosci Rep, 1999;19(6):581-587. ↩

21. Castronovo V. DU de Micronutrition. Diapositives 106-107 : « Le resvératrol multiplie par 13 l’activité des sirtuines. Chez la levure, il augmente la durée de vie maximale jusqu’à 80 %. Sur cellules humaines irradiées, il réduit les débris d’ADN de 60 %. » ↩

22. Castronovo V. DU de Micronutrition. Diapositive 86 : « Depuis 1935, démontré sur toutes les espèces animales que la restriction calorique allonge la durée de vie, à condition que la nourriture soit équilibrée et contienne les nutriments nécessaires. » ↩