Epigenética y nutrición: lo que comes reprograma tus genes

Se llama Thomas, tiene 38 años, y me plantea una pregunta que escucho cada vez más: «Mi padre es diabético, mi madre tuvo un cáncer de mama, mi abuelo murió de infarto a los 60 años. ¿Está escrito en mis genes? ¿Puedo hacer algo al respecto?» La respuesta es sí. Y no. Sí, tiene predisposiciones genéticas. No, estas predisposiciones no son una condena. Porque entre el gen y la enfermedad existe un continente entero que la ciencia explora desde hace veinte años: la epigenética. Y este continente lo atraviesas tres veces al día, en cada comida.

La epigenética es sin duda el descubrimiento más importante de la biología del siglo XXI. Dice esto: tus genes no cambian, pero pueden estar activados o desactivados por modificaciones químicas que no afectan la secuencia del ADN. Estas modificaciones son sensibles al ambiente: alimentación, estrés, tóxicos, actividad física. Y algunas son hereditarias, transmitidas a las generaciones siguientes. El ADN es la partitura. La epigenética es la interpretación. Y tú eres el director de orquesta.

«La epigenética es el estudio de los procesos por los cuales el genotipo, el conjunto de genes en interacción con el ambiente, engendra el fenotipo.» Conrad Waddington, 1942

El ADN no está desnudo

Para comprender la epigenética, es necesario entender cómo se organiza el ADN en el núcleo de tus células. Cada célula humana contiene 2 metros de ADN (6 mil millones de pares de bases, cada uno espaciado 0,34 nanómetros), compactados en un núcleo de 10 micrómetros de diámetro. La longitud total del ADN en un cuerpo humano (50 mil billones de células) supera los 100 mil billones de metros: es decir, 670 veces la distancia Tierra-Sol¹. ¿Cómo organizar 2 metros en un espacio de 10 micrómetros? Por la cromatina.

El ADN nunca está desnudo. Se enrolla alrededor de proteínas llamadas histonas. Ocho histonas (dos copias de H2A, H2B, H3 y H4) forman un octámero alrededor del cual se enrolla una cadena de 146 nucleótidos de ADN. El conjunto: octámero más ADN: se llama un nucleosoma². Es la perla elemental del collar de la cromatina. La fibra de 11 nanómetros así formada es la eucromatina: una estructura descompactada, accesible, donde los genes pueden ser transcritos (leídos, expresados, traducidos en proteínas). Cuando la histona H1 se fija y apila los nucleosomas en solenoide, se obtiene una fibra de 30 nanómetros, la heterocromatina: compacta, inaccesible, transcripcionalmente inactiva³. Los genes que se encuentran allí están silenciados.

La heterocromatina es de dos tipos. La heterocromatina constitutiva es estable, irreversible, presente en todas las células (regiones centroméricas y teloméricos). La heterocromatina facultativa es reversible: contiene genes que son activos en ciertos tipos celulares e inactivos en otros⁴. Es esta heterocromatina facultativa la que es el terreno de juego de la epigenética. Y es aquí donde la alimentación entra en escena.

El código de las histonas: un lenguaje bioquímico

Las histonas no son simples carretes inertes. Sus extremidades N-terminales sobresalen del nucleosoma y son el blanco de modificaciones postraduccionales que forman un verdadero código bioquímico: el código de las histonas⁵. Estas modificaciones incluyen la acetilación (adición de un grupo acetilo por las HAT: histona acetiltransferasas), la metilación (adición de un grupo metilo por las HMT: histona metiltransferasas), la fosforilación (adición de un fosfato por quinasas), la ubiquitinilación, la sumoilación, la glicosilación e incluso la biotinilación (adición de biotina, es decir, vitamina B8)⁶.

Cada modificación es reversible. Las HAT acetilan las lisinas. Las HDAC (histona desacetilasas) las desacetilan. Las HMT metilan. Las desmetilasas demetilan. La Dra. Laure Weill, en su curso en el DU de Micronutrición, utiliza la metáfora de los escritores (aquellos que escriben las marcas), los borradores (aquellos que las borran) y los lectores (aquellos que las leen y desencadenan una acción)⁷.

La acetilación de las lisinas de las histonas H3 y H4 abre la cromatina. Las lisinas están cargadas positivamente a pH neutro e interactúan fuertemente con el ADN (cargado negativamente). Cuando las HAT las acetilan, la carga positiva se neutraliza, la unión con el ADN se relaja, el ADN se vuelve accesible a los factores de transcripción: los genes se expresan⁸. La trimetilación de H3K9, a la inversa, recluta la proteína HP1 (Heterochromatin Protein 1) que cierra la cromatina y propaga la heterochromatinización de cerca en cerca⁹. Misma lisina, modificaciones diferentes, efectos opuestos. Este es el código.

La metilación del ADN: cuando los genes se silencian

La segunda gran modificación epigenética es la metilación del ADN misma. Las DNA metiltransferasas (DNMT) añaden un grupo metilo (-CH3) en las citosinas situadas en dinucleótidos CpG (una C seguida de una G). Estos dinucleótidos CpG suelen agruparse en « islas CpG » en las regiones promotoras de los genes¹⁰. Cuando las islas CpG de un promotor están metiladas, el gen está silenciado.

El mecanismo es elegante. Los CpG metilados reclutan proteínas con MBD (Methyl-CpG Binding Domain) como MeCP2. MeCP2 recluta HDAC, que desacetilan las histonas vecinas, y HMT que metilan H3K9. H3K9 metilado recluta HP1. HP1 recluta otras DNMT. Y la boucle se cierra: la metilación del ADN causa la compactación de la cromatina, que causa más metilación¹¹. El silencio se propaga y se mantiene de forma estable, incluso durante la división celular, porque DNMT1 reconoce los CpG metilados en la cadena parental y metila los CpG correspondientes en la cadena recién sintetizada¹².

Es por este mecanismo que las células de tu hígado siguen siendo células de hígado y no se convierten en neuronas, aunque contengan exactamente el mismo ADN. Los genes « neuronales » están metilados y silenciosos en el hígado. Los genes « hepáticos » están metilados y silenciosos en el cerebro. La epigenética es la memoria de la identidad celular.

Los ratones agouti: la prueba por la alimentación

En 1998, Craig Cooney y su equipo de Arkansas realizaron un experimento que cambió la biología. Tomaron ratones que portaban el alelo Avy (agouti viable yellow): un elemento transposable (IAP) insertado en el gen agouti controla de forma aberrante su expresión. Cuando este promotor IAP está activo, el ratón es amarillo, obeso, y presenta mayor susceptibilidad al diabetes y a los cánceres. Todos los ratones tienen exactamente el mismo genoma¹³.

Cooney alimentó dos lotes de ratones gestantes. El lote A recibió una alimentación estándar. El lote B fue suplementado con donadores de metilo: metionina, ácido fólico (vitamina B9) y zinc: los precursores de la S-adenosilmetionina (SAMe), el donador universal de grupos metilo en el organismo¹⁴.

Resultado: en el lote A (no suplementado), todos los ratones nacieron amarillos y obesos. En el lote B (suplementado con donadores de metilo), la mayoría de los ratones nacieron marrones y de peso normal. Mismo genoma. Mismo alelo Avy. Pero la alimentación materna, al proporcionar los sustratos de la metilación, causó la metilación de las islas CpG del promotor IAP, silenciando la expresión aberrante del gen agouti. La alimentación de la madre reprogramó el epigenoma de la descendencia.

Esto no es teoría. Es bioquímica experimental. Y es exactamente lo que la naturopatía dice desde hace un siglo cuando insiste en la importancia de la alimentación durante el embarazo. La crema Budwig de Kousmine, rica en vitaminas B y zinc, no es un capricho. Es suplementación con donadores de metilo.

La hambruna holandesa: cuando la carencia se transmite

La historia humana ha proporcionado una prueba trágica de la transmisión epigenética transgeneracional. Durante el invierno de 1944-1945, los Países Bajos sufrieron una hambruna catastrófica. Las mujeres embarazadas durante este período dieron a luz a hijos más pequeños de lo normal. Pero lo que dejó atónitos a los epidemiólogos fue que los nietos de estas mujeres también eran más pequeños que el promedio, aunque nunca hubieran conocido la hambruna¹⁵.

La explicación es epigenética. La carencia en donadores de metilo (ácido fólico, B12, metionina, zinc) durante el embarazo causó una disminución de la metilación del ADN a nivel del gen IGF-2 (Insulin-like Growth Factor 2) en la región diferenciadamente metilada RDM1. La hipometilación de RDM1 modificó la expresión de IGF-2, reduciendo el crecimiento fetal. Y esta modificación fue transmitida a la generación siguiente a través de la impronta parental¹⁶. La hambruna de la abuela inscribió una marca en el ADN de sus nietos.

El estrés, las abejas y los gemelos

La epigenética no se refiere solo a la alimentación. El estrés también modifica el epigenoma. Los experimentos de adopción cruzada en ratas (Meaney y Szyf, McGill University) lo han demostrado de forma espectacular. Las crías de madres estresadas (poco acicalamiento, bajo instinto maternal) adoptadas por madres tranquilas (acicalamiento frecuente) se vuelven tranquilas. Las crías de madres tranquilas adoptadas por madres estresadas se vuelven estresadas¹⁷. El fenotipo « estresado » no es genético. Es epigenético. El ambiente postnatal modifica las marcas de metilación a nivel del receptor de glucocorticoides en el hipocampo, reprogramando duraderamente el eje HPA (hipotálamo-hipófisis-suprarrenal) del animal.

En la abeja, la demostración es aún más impactante. La larva alimentada 21 días con jalea real se convierte en una reina fértil que vive 3 a 5 años. La larva con genoma idéntico, alimentada 3 días de jalea real luego de miel y polen, se convierte en una obrera estéril que vive algunas semanas. La jalea real inhibe la DNMT3 (la DNA metiltransferasa de novo). De 10.000 genes analizados, 560 están metilados diferentemente entre reinas y obreras¹⁸. Mismo ADN. Alimentación diferente. Destino biológico radicalmente opuesto.

Los estudios de gemelos monocigóticos proporcionan el toque final. A los 3 años, los gemelos idénticos tienen un epigenoma idéntico. A los 50 años, sus epigenomas han divergido considerablemente¹⁹. La alimentación, el estrés, los tóxicos, la actividad física, las infecciones: cincuenta años de ambiente diferente han inscrito marcas epigenéticas diferentes en el mismo ADN. Por eso un gemelo puede desarrollar un cáncer y el otro no. No es genética. Es epigenética.

Epigenética y cáncer: cuando los candados saltan

El cáncer es una enfermedad epigenética tanto como genética. La Dra. Weill identifica dos tipos de modificaciones epigenéticas en las células cancerosas²⁰. Primero, una hipometilación global de las regiones repetidas y elementos transponibles del ADN: esta desmetilación provoca inestabilidad genómica (reordenamientos cromosómicos, translocaciones) y activación de oncogenes normalmente silenciosos. Luego, una hipermetilación específica de los promotores de genes supresores de tumores, genes del ciclo celular, reparación del ADN y apoptosis: estos genes protectores se silencian.

El mayor interés de este descubrimiento es que las modificaciones epigenéticas son reversibles. A diferencia de las mutaciones genéticas, que son definitivas, la metilación puede ser retirada, las histonas pueden ser reacetiladas. Este es el fundamento de las terapias epigenéticas del cáncer (inhibidores de DNMT, inhibidores de HDAC) y también el fundamento de la prevención nutricional: un estado óptimo en donadores de metilo podría proteger contra la desmetilación global que desestabiliza el genoma.

Los donadores de metilo: tu kit de reprogramación

La S-adenosilmetionina (SAMe) es el donador universal de grupos metilo en el organismo. Se fabrica a partir de la metionina (aminoácido esencial) por la metionina adenosiltransferasa, en presencia de ATP. Después de ceder su grupo metilo, la SAMe se convierte en S-adenosilhomocisteína, luego homocisteína. La homocisteína se recicla en metionina por dos vías: la vía de la metionina sintasa (que requiere la vitamina B12 como cofactor y el metil-tetrahidrofolato, derivado de la vitamina B9, como donador de metilo) y la vía de la betaína-homocisteína metiltransferasa (que utiliza la betaína, derivada de la colina)²¹.

Este ciclo de metilación es el mismo que describo en el artículo sobre la detoxicación hepática. Requiere: la metionina (carne, pescado, huevos, nueces de Brasil), la vitamina B9 (ácido fólico en forma de metilfolato: espinacas, espárragos, hígado, legumbres), la vitamina B12 (metilcobalamina: carne, pescado, huevos: ausente en los vegetales), el zinc (cofactor de la metionina sintasa, detallado en el artículo sobre el zinc), y la colina/betaína (huevos, hígado, remolacha).

Un déficit en cualquiera de estos nutrientes compromete el ciclo de metilación, reduce la disponibilidad de SAMe, y potencialmente modifica la expresión de cientos de genes por hipometilación. Esta es la explicación bioquímica del experimento de los ratones agouti. Esta es la explicación bioquímica de la hambruna holandesa. Y esta es la explicación bioquímica de la importancia capital de la suplementación preconcepcional en B9 y B12.

Lo que Thomas comprendió

Thomas no está condenado por los genes de su padre, de su madre y de su abuelo. Sus genes son su partitura. Pero la manera en que esta partitura será tocada depende de su alimentación, de su modo de vida, de su gestión del estrés y de su estado en donadores de metilo. Su evaluación reveló una homocisteína a 13 µmol/L (déficit de metilación), zinc sérico bajo y consumo casi nulo de vegetales verdes (folatos) y pescado (B12, omega-3).

El protocolo era simple y poderoso: corrección del déficit en B9 (metilfolato 400 µg/día), B12 (metilcobalamina 1000 µg/día), zinc bisglicinato (25 mg/día), y colina (mediante dos huevos al día y lecitina de girasol). Alimentación rica en vegetales verdes, legumbres, pequeños pescados grasos. Reducción del estrés mediante coherencia cardíaca. Como desarrollo en el artículo sobre el envejecimiento celular, las sirtuinas activadas por NAD son en sí mismas reguladores epigenéticos mayores (desacetilasas de histonas). Y lo más importante, la comprensión de que sus elecciones cotidianas no son anodinas: escriben, cada día, las marcas epigenéticas que determinarán si los genes de susceptibilidad al diabetes, al cáncer y a las enfermedades cardiovasculares estarán activados o desactivados.

La epigenética no dice que los genes no cuenten. Dice que los genes no son el destino. Dice que el ambiente: y en primer lugar la alimentación: tiene el poder de reprogramar la expresión genética, en esta generación y en las siguientes. Tal vez este es el mensaje más poderoso de toda la biología moderna. Y es un mensaje de esperanza.

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Para ir más lejos

• Vitamina B12 (cobalamina): metilación, neurología y anemia perniciosa
• Vitamina B9 (folatos): metilación, embarazo y homocisteína
• Anemia: comprender las causas profundas y actuar naturalmente
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Footnotes

1. Weill L. Genética y epigenética. DU de Micronutrición (MAPS). Diapositiva 15: « Longitud ADN en 1 célula = 2 metros. Longitud total = 670 × la distancia Sol-Tierra. » ↩

2. Weill L. DU de Micronutrición. Diapositivas 18-19: « Nucleosoma: octámero (2×H2A, H2B, H3, H4) + 146 nucleótidos de ADN. 1er nivel de compactación, 11 nm. » ↩

3. Weill L. DU de Micronutrición. Diapositivas 21-22: « 2do nivel de compactación: H1 → solenoide 30 nm → heterocromatina. » ↩

4. Weill L. DU de Micronutrición. Diapositivas 26-27: « Heterocromatina constitutiva (estable, irreversible) vs facultativa (reversible, dependiente del tipo celular). » ↩

5. Weill L. DU de Micronutrición. Diapositivas 30-35: « El código de las histonas: combinaciones de modificaciones controlan la expresión genética. » ↩

6. Weill L. DU de Micronutrición. Diapositiva 34: « Biotinilación: adición de biotina (vitamina B8). » ↩

7. Weill L. DU de Micronutrición. Diapositiva 38: « Escritores (HAT, HMT), Borradores (HDAC, desmetilasa), Lectores (HP1, Polycomb). » ↩

8. Weill L. DU de Micronutrición. Diapositiva 42: « Acetilación de las lisinas: neutralización de la carga positiva → ADN accesible → activación de transcripción. » ↩

9. Weill L. DU de Micronutrición. Diapositiva 43: « Trimetilación H3K9 → reclutamiento de HP1 → propagación de hetercomatinización. » ↩

10. Weill L. DU de Micronutrición. Diapositivas 48-49: « Metilación de citosinas en islas CpG → represión transcripcional. » ↩

11. Weill L. DU de Micronutrición. Diapositivas 52-53: « MBD → HDAC → HMT → HP1 → DNMT → propagación y mantenimiento de estados epigenéticos represivos. » ↩

12. Weill L. DU de Micronutrición. Diapositiva 58: « DNMT1 reconoce las islas metiladas de la cadena parental y metila las islas CpG de la cadena recién sintetizada. » ↩

13. Weill L. DU de Micronutrición. Diapositiva 73: « Alelo agouti viable yellow: ratones amarillos, obesos, susceptibles al diabetes y cánceres. » ↩

14. Weill L. DU de Micronutrición. Diapositiva 74: « Cooney 1998: suplementación en metionina, ácido fólico y zinc → metilación de los CpG del promotor IAP → pelaje marrón, no obeso. » ↩

15. Weill L. DU de Micronutrición. Diapositiva 80: « Hambruna Holanda 1944-1945: hijos más pequeños de lo normal, y sus hijos también. Modificaciones epigenéticas transmitidas a las generaciones siguientes. » ↩

16. Weill L. DU de Micronutrición. Diapositiva 81: « Disminución de la metilación a nivel del gen IGF-2 en la región RDM1. » ↩

17. Weill L. DU de Micronutrición. Diapositivas 76-77: « Experimentos de adopción cruzada: el fenotipo estresado es epigenético, no genético. » ↩

18. Weill L. DU de Micronutrición. Diapositiva 79: « Jalea real inhibe DNMT3. De 10.000 genes, 560 metilados diferentemente entre reinas y obreras. » ↩

19. Weill L. DU de Micronutrición. Diapositiva 83: « Gemelos 3 años: epigenoma idéntico. Gemelos 50 años: epigenomas divergentes. » ↩

20. Weill L. DU de Micronutrición. Diapositiva 85: « Cáncer: hipometilación global → inestabilidad genómica + hipermetilación específica → silenciamiento genes supresores de tumores. » ↩

21. Weill L. DU de Micronutrición. Diapositiva 74 + bioquímica de la metilación: « SAMe = donador universal. Requiere metionina, B9, B12, zinc. » ↩