Epigenética e nutrição: o que você come reprograma seus genes

Ele se chama Thomas, tem 38 anos, e me faz uma pergunta que ouço cada vez mais: “Meu pai é diabético, minha mãe teve câncer de mama, meu avô morreu de infarto aos 60 anos. Isso está inscrito nos meus genes? Posso fazer algo a respeito?” A resposta é sim. E não. Sim, ele tem predisposições genéticas. Não, essas predisposições não são uma condenação. Porque entre o gene e a doença, existe um continente inteiro que a ciência explora há vinte anos: a epigenética. E você atravessa esse continente três vezes por dia, a cada refeição.

A epigenética é sem dúvida a descoberta mais importante da biologia do século XXI. Ela diz isto: seus genes não mudam, mas podem ser ligados ou desligados por modificações químicas que não afetam a sequência do ADN. Essas modificações são sensíveis ao ambiente: alimentação, estresse, tóxicos, exercício físico: e algumas são hereditárias, transmitidas às gerações seguintes. O ADN é a partitura. A epigenética é a interpretação. E você é o maestro.

“A epigenética é o estudo dos processos pelos quais o genótipo, o conjunto de genes em interação com o ambiente, gera o fenótipo.” Conrad Waddington, 1942

O ADN não é nu

Para compreender a epigenética, é preciso compreender como o ADN é organizado no núcleo de suas células. Cada célula humana contém 2 metros de ADN (6 bilhões de pares de bases, cada um espaçado de 0,34 nanômetro), compactados em um núcleo de 10 micrômetros de diâmetro. O comprimento total do ADN em um corpo humano (50 trilhões de células) ultrapassa 100 trilhões de metros: ou seja, 670 vezes a distância Terra-Sol¹. Como organizar 2 metros em um espaço de 10 micrômetros? Pela cromatina.

O ADN nunca é nu. Ele é enrolado em torno de proteínas chamadas histonas. Oito histonas (duas cópias de H2A, H2B, H3 e H4) formam um octâmero em torno do qual se enrola uma volta de 146 nucleotídeos de ADN. O conjunto: octâmero mais ADN: é chamado de nucleossomo². É a pérola elementar do colar de cromatina. A fibra de 11 nanômetros assim formada é a eucromatina: uma estrutura descompactada, acessível, onde os genes podem ser transcritos (lidos, expressos, traduzidos em proteínas). Quando a histona H1 se fixa e empilha os nucleossomos em solenóide, obtém-se uma fibra de 30 nanômetros, a heterocromatina: compacta, inacessível, transcriptionalmente inativa³. Os genes que nela se encontram são silenciados.

A heterocromatina é de dois tipos. A heterocromatina constitutiva é estável, irreversível, presente em todas as células (regiões centroméricas e telomérica). A heterocromatina facultativa é reversível: ela contém genes que são ativos em certos tipos celulares e inativos em outros⁴. É essa heterocromatina facultativa que é o terreno de jogo da epigenética. E é aqui que a alimentação entra em cena.

O código das histonas: uma linguagem bioquímica

As histonas não são simples bobinas inertes. Suas extremidades N-terminais projetam-se do nucleossomo e são alvo de modificações pós-traducionais que formam um verdadeiro código bioquímico: o código das histonas⁵. Essas modificações incluem a acetilação (adição de um grupo acetil pelas HAT: histona acetiltransferases), a metilação (adição de um grupo metil pelas HMT: histona metiltransferases), a fosforilação (adição de um fosfato por quinases), a ubiquitinação, a sumoilação, a glicosilação e até mesmo a biotinilação (adição de biotina, ou seja, vitamina B8)⁶.

Cada modificação é reversível. As HAT acetilam as lisinas. As HDAC (histona desacetilases) as desacetilam. As HMT metilam. As desmetilases desmetilam. A Profa. Laure Weill, em seu curso no DU de Micronutrição, usa a metáfora dos writers (aqueles que escrevem as marcas), dos erasers (aqueles que as apagam) e dos readers (aqueles que as leem e desencadeiam uma ação)⁷.

A acetilação das lisinas das histonas H3 e H4 abre a cromatina. As lisinas são carregadas positivamente em pH neutro e interagem fortemente com o ADN (carregado negativamente). Quando as HAT as acetilam, a carga positiva é neutralizada, a ligação com o ADN se relaxa, o ADN fica acessível aos fatores de transcrição: os genes se expressam⁸. A trimetilação de H3K9, ao contrário, recruta a proteína HP1 (Heterochromatin Protein 1) que fecha a cromatina e propaga a heterocromatinização de perto em perto⁹. Mesma lisina, modificações diferentes, efeitos opostos. Esse é o código.

A metilação do ADN: quando os genes são silenciados

A segunda grande modificação epigenética é a metilação do ADN em si. As DNA metiltransferases (DNMT) adicionam um grupo metil (-CH3) nas citosinas localizadas em dinucleotídeos CpG (um C seguido de um G). Esses dinucleotídeos CpG geralmente estão agrupados em “ilhas CpG” nas regiões promotoras dos genes¹⁰. Quando as ilhas CpG de um promotor são metiladas, o gene é silenciado.

O mecanismo é elegante. Os CpG metilados recrutam proteínas com MBD (Methyl-CpG Binding Domain) como MeCP2. MeCP2 recruta HDAC, que desacetilam as histonas vizinhas, e HMT que metilam H3K9. H3K9 metilado recruta HP1. HP1 recruta outras DNMT. E o ciclo se fecha: a metilação do ADN leva à compactação da cromatina, que leva a maior metilação¹¹. O silêncio se propaga e se mantém de forma estável, inclusive durante a divisão celular, pois DNMT1 reconhece os CpG metilados na fita parental e metila os CpG correspondentes na fita recém-sintetizada¹².

É por esse mecanismo que as células do seu fígado permanecem células de fígado e não se tornam neurônios, embora contenham exatamente o mesmo ADN. Os genes “neuronais” são metilados e silenciosos no fígado. Os genes “hepáticos” são metilados e silenciosos no cérebro. A epigenética é a memória da identidade celular.

Os camundongos agouti: a prova pela alimentação

Em 1998, Craig Cooney e sua equipe do Arkansas realizaram um experimento que mudou a biologia. Eles pegaram camundongos portadores do alelo Avy (agouti viable yellow): um elemento transponível (IAP) inserido no gene agouti controla de forma aberrante sua expressão. Quando esse promotor IAP está ativo, o camundongo é amarelo, obeso, e apresenta maior susceptibilidade ao diabetes e aos cânceres. Todos os camundongos têm exatamente o mesmo genoma¹³.

Cooney alimentou dois grupos de camundongos gestantes. O grupo A recebeu uma alimentação padrão. O grupo B foi suplementado com doadores de metil: metionina, ácido fólico (vitamina B9) e zinco: os precursores da S-adenosilmetionina (SAMe), o doador universal de grupos metil no organismo¹⁴.

Resultado: no grupo A (não suplementado), todos os camundongos nasceram amarelos e obesos. No grupo B (suplementado com doadores de metil), a maioria dos camundongos nasceu marrom e com peso normal. Mesmo genoma. Mesmo alelo Avy. Mas a alimentação materna, ao fornecer os substratos da metilação, provocou a metilação das ilhas CpG do promotor IAP, silenciando a expressão aberrante do gene agouti. A alimentação da mãe reprogramou o epigenoma da descendência.

Não é teoria. É bioquímica experimental. E é exatamente o que a naturopatia diz há um século quando insiste na importância da alimentação durante a gravidez. O creme Budwig de Kousmine, rico em vitaminas B e zinco, não é uma excentricidade. É suplementação em doadores de metil.

A fome holandesa: quando a carência se transmite

A história humana forneceu uma prova trágica da transmissão epigenética transgeracional. Durante o inverno de 1944-1945, os Países Baixos sofreram uma fome catastrófica. As mulheres grávidas durante esse período deram à luz crianças menores que o normal. Mas o que espantou os epidemiologistas foi que os netos dessas mulheres também eram mais pequenos que a média, embora nunca tivessem conhecido a fome¹⁵.

A explicação é epigenética. A carência de doadores de metil (ácido fólico, B12, metionina, zinco) durante a gravidez provocou uma diminuição da metilação do ADN ao nível do gene IGF-2 (Insulin-like Growth Factor 2) na região diferencial mente metilada RDM1. A hipometilação de RDM1 modificou a expressão de IGF-2, reduzindo o crescimento fetal. E essa modificação foi transmitida à geração seguinte via imprinting parental¹⁶. A fome da avó inscreveu uma marca no ADN de seus netos.

O estresse, as abelhas e os gêmeos

A epigenética não diz respeito apenas à alimentação. O estresse também modifica o epigenoma. Os experimentos de adoção cruzada em ratos (Meaney e Szyf, McGill University) mostraram isso de forma espetacular. Os filhotes de mães estressadas (pouco lambidas, instinto materno fraco) adotados por mães calmas (lambidas frequentes) ficam calmos. Os filhotes de mães calmas adotados por mães estressadas ficam estressados¹⁷. O fenótipo “estressado” não é genético. É epigenético. O ambiente pós-natal modifica as marcas de metilação ao nível do receptor de glicocorticoides no hipocampo, reprogramando duramente o eixo HPA (hipotalâmico-hipofisário-supra-renal) do animal.

Na abelha, a demonstração é ainda mais impressionante. A larva alimentada por 21 dias com geleia real se torna uma rainha fecunda que vive de 3 a 5 anos. A larva com genoma idêntico, alimentada por 3 dias com geleia real e depois com mel e pólen, se torna uma operária estéril que vive algumas semanas. A geleia real inibe a DNMT3 (a DNA metiltransferase de novo). Entre 10 mil genes analisados, 560 são metilados diferentemente entre rainhas e operárias¹⁸. Mesmo ADN. Alimentação diferente. Destino biológico radicalmente oposto.

Os estudos de gêmeos monozigóticos trazem o toque final. Aos 3 anos, gêmeos idênticos têm um epigenoma idêntico. Aos 50 anos, seus epigenomas divergiram consideravelmente¹⁹. A alimentação, o estresse, os tóxicos, a atividade física, as infecções: cinquenta anos de ambiente diferente inscreveram marcas epigenéticas diferentes no mesmo ADN. É por isso que um gêmeo pode desenvolver câncer e o outro não. Não é genética. É epigenética.

Epigenética e câncer: quando os fechos saltam

O câncer é uma doença epigenética tanto quanto genética. A Profa. Weill identifica dois tipos de modificações epigenéticas em células cancerosas²⁰. Primeiro, uma hipometilação global das regiões repetidas e dos elementos transponíveis do ADN: essa desmetilação provoca instabilidade genômica (rearranjamentos cromossômicos, translocações) e ativação de oncogenes normalmente silenciosos. Em seguida, uma hipermetilação específica dos promotores de genes supressores de tumores, de genes do ciclo celular, de reparo do ADN e de apoptose: esses genes protetores são silenciados.

O grande interesse dessa descoberta é que as modificações epigenéticas são reversíveis. Ao contrário das mutações genéticas, que são definitivas, a metilação pode ser removida, as histonas podem ser reacetiladas. Esse é o fundamento das terapias epigenéticas do câncer (inibidores de DNMT, inibidores de HDAC) e também o fundamento da prevenção nutricional: um status ótimo em doadores de metil poderia proteger contra a desmetilação global que desestabiliza o genoma.

Os doadores de metil: seu kit de reprogramação

A S-adenosilmetionina (SAMe) é o doador universal de grupos metil no organismo. É fabricada a partir da metionina (aminoácido essencial) pela metionina adenosiltransferase, na presença de ATP. Depois de doar seu grupo metil, a SAMe se torna S-adenosilhomocisteína, depois homocisteína. A homocisteína é reciclada em metionina por duas vias: a via da metionina sintase (que necessita vitamina B12 como cofator e metil-tetra-hidrofolato, derivado da vitamina B9, como doador de metil) e a via da betaína-homocisteína metiltransferase (que usa betaína, derivada da colina)²¹.

Esse ciclo de metilação é o mesmo que descrevo no artigo sobre detoxicação hepática. Ele necessita: metionina (carne, peixe, ovos, nozes-do-brasil), vitamina B9 (ácido fólico sob forma de metilfolato: espinafre, aspargos, fígado, leguminosas), vitamina B12 (metilcobalamina: carne, peixe, ovos: ausente em vegetais), zinco (cofator da metionina sintase, detalhado no artigo sobre zinco), e colina/betaína (ovos, fígado, beterraba).

Um déficit em um desses nutrientes compromete o ciclo de metilação, reduz a disponibilidade de SAMe e potencialmente modifica a expressão de centenas de genes por hipometilação. Essa é a explicação bioquímica do experimento dos camundongos agouti. Essa é a explicação bioquímica da fome holandesa. E essa é a explicação bioquímica da importância capital da suplementação pré-concepcional em B9 e B12.

O que Thomas compreendeu

Thomas não está condenado pelos genes de seu pai, de sua mãe e de seu avô. Seus genes são sua partitura. Mas a maneira como essa partitura será tocada depende de sua alimentação, de seu estilo de vida, de sua gestão do estresse e de seu status em doadores de metil. Seu balanço revelou uma homocisteína a 13 µmol/L (déficit de metilação), zinco sérico baixo e consumo quase nulo de vegetais verdes (folatos) e peixe (B12, ômega-3).

O protocolo era simples e poderoso: correção do déficit em B9 (metilfolato 400 µg/dia), B12 (metilcobalamina 1000 µg/dia), zinco bisglicinato (25 mg/dia), e colina (via dois ovos por dia e lecitina de girassol). Alimentação rica em vegetais verdes, leguminosas, peixes pequenos gordurosos. Redução do estresse por coerência cardíaca. Como desenvolvo no artigo sobre envelhecimento celular, as sirtuínas ativadas pelo NAD são elas mesmas reguladores epigenéticos maiores (desacetilases de histonas). E acima de tudo, a compreensão de que suas escolhas diárias não são insignificantes: elas escrevem, a cada dia, as marcas epigenéticas que determinarão se os genes de susceptibilidade ao diabetes, ao câncer e às doenças cardiovasculares estarão ligados ou desligados.

A epigenética não diz que os genes não importam. Ela diz que os genes não são o destino. Ela diz que o ambiente: e em primeiro lugar a alimentação: tem o poder de reprogramar a expressão gênica, nessa geração e nas seguintes. É talvez a mensagem mais poderosa de toda a biologia moderna. E é uma mensagem de esperança.

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Para aprofundar

• Vitamina B12 (cobalamina): metilação, neurologia e anemia perniciosa
• Vitamina B9 (folatos): metilação, gravidez e homocisteína
• Anemia: compreender as causas profundas e agir naturalmente
• Câncer e alimentação: o que a micronutrição muda na equação

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Footnotes

1. Weill L. Génétique et épigénétique. DU de Micronutrition (MAPS). Diapositive 15: “Longueur ADN dans 1 cellule = 2 mètres. Longueur totale = 670 × la distance Soleil-Terre.” ↩

2. Weill L. DU de Micronutrition. Diapositives 18-19: “Nucléosome: octamère (2×H2A, H2B, H3, H4) + 146 nucléotides d’ADN. 1er niveau de compaction, 11 nm.” ↩

3. Weill L. DU de Micronutrition. Diapositives 21-22: “2ème niveau de compaction: H1 → solénoïde 30 nm → hétérochromatine.” ↩

4. Weill L. DU de Micronutrition. Diapositives 26-27: “Hétérochromatine constitutive (stable, irréversible) vs facultative (réversible, dépendante du type cellulaire).” ↩

5. Weill L. DU de Micronutrition. Diapositives 30-35: “Le code des histones: combinaisons de modifications contrôlent l’expression génique.” ↩

6. Weill L. DU de Micronutrition. Diapositive 34: “Biotinylation: ajout de biotine (vitamine B8).” ↩

7. Weill L. DU de Micronutrition. Diapositive 38: “Writers (HAT, HMT), Erasers (HDAC, déméthylase), Readers (HP1, Polycomb).” ↩

8. Weill L. DU de Micronutrition. Diapositive 42: “Acétylation des lysines: neutralisation de la charge positive → ADN accessible → activation transcription.” ↩

9. Weill L. DU de Micronutrition. Diapositive 43: “Triméthylation H3K9 → recrutement HP1 → propagation hétérochromatinisation.” ↩

10. Weill L. DU de Micronutrition. Diapositives 48-49: “Méthylation des cytosines sur les îlots CpG → répression transcriptionnelle.” ↩

11. Weill L. DU de Micronutrition. Diapositives 52-53: “MBD → HDAC → HMT → HP1 → DNMT → propagation et maintien des états épigénétiques répressifs.” ↩

12. Weill L. DU de Micronutrition. Diapositive 58: “DNMT1 reconnaît les îlots méthylés du brin parental et méthyle les îlots CpG du brin néosynthétisé.” ↩

13. Weill L. DU de Micronutrition. Diapositive 73: “Allèle agouti viable yellow: souris jaune, obèse, susceptible au diabète et cancers.” ↩

14. Weill L. DU de Micronutrition. Diapositive 74: “Cooney 1998: supplémentation en méthionine, acide folique et zinc → méthylation des CpG du promoteur IAP → pelage marron, non obèse.” ↩

15. Weill L. DU de Micronutrition. Diapositive 80: “Famine hollande 1944-1945: enfants plus petits que la normale, et leurs enfants également. Modifications épigénétiques transmises aux générations suivantes.” ↩

16. Weill L. DU de Micronutrition. Diapositive 81: “Diminution de la méthylation au niveau du gène IGF-2 sur la région RDM1.” ↩

17. Weill L. DU de Micronutrition. Diapositives 76-77: “Expériences d’adoption croisée: le phénotype stressé est épigénétique, pas génétique.” ↩

18. Weill L. DU de Micronutrition. Diapositive 79: “Gelée royale inhibe DNMT3. Sur 10 000 gènes, 560 méthylés différemment entre reines et ouvrières.” ↩

19. Weill L. DU de Micronutrition. Diapositive 83: “Jumeaux 3 ans: épigénome identique. Jumeaux 50 ans: épigénomes divergents.” ↩

20. Weill L. DU de Micronutrition. Diapositive 85: “Cancer: hypométhylation globale → instabilité génomique + hyperméthylation spécifique → silencing gènes suppresseurs de tumeurs.” ↩

21. Weill L. DU de Micronutrition. Diapositive 74 + biochimie de la méthylation: “SAMe = donneur universel. Nécessite méthionine, B9, B12, zinc.” ↩