Charcot-Marie-Tooth : histoire, génétique et mécanismes moléculaires

Trois noms. Trois médecins. Une même année. En 1886, à Paris, Jean-Martin Charcot et son élève Pierre Marie publient dans la Revue de Médecine une note sur une forme particulière d’amyotrophie progressive, souvent familiale, qui commence aux pieds et finit par atteindre les mains. La même année, à Cambridge, Howard Henry Tooth soutient sa thèse de doctorat intitulée The peroneal type of progressive muscular atrophy. Sans se concerter, à des centaines de kilomètres de distance, les trois cliniciens décrivent la même chose. C’est ainsi qu’est née la maladie qui porte aujourd’hui leur triple nom, et que ses patients abrègent simplement « CMT ».

« La maladie, c’est le monde qu’on observe à travers une lucarne. » Jean-Martin Charcot

La CMT est la neuropathie héréditaire la plus fréquente sur la planète. Une personne sur 2 500 environ. En France, cela représente près de 30 000 personnes, tous sous-types confondus. Et pourtant, c’est une maladie dont presque personne n’a entendu parler en dehors des cabinets de neurologie. Une maladie rare au sens administratif, mais finalement assez commune au sens épidémiologique. C’est de cette maladie que je veux te parler dans cet article, le premier d’une série en cinq parties. Pas pour la « traiter » en naturopathie : la CMT relève strictement du suivi neurologique. Mais pour la comprendre, pour la connaître, et pour savoir où le naturopathe peut, modestement, apporter un soutien complémentaire.

L’avancée majeure de Tooth : c’est le nerf, pas la moelle

L’apport décisif est celui de Tooth. Charcot et Marie, en 1886, hésitent encore entre deux hypothèses : la maladie part-elle de la moelle épinière, ou des nerfs périphériques eux-mêmes ? Tooth tranche, lui. Pour le neurologue britannique, c’est une neuropathie périphérique. L’avenir lui donnera raison. La maladie est aujourd’hui classée dans le grand groupe des neuropathies héréditaires sensitivo-motrices, qu’on abrège NHSM en français ou HMSN en anglais (Hereditary Motor and Sensory Neuropathy). L’éponyme triple Charcot-Marie-Tooth a survécu à toutes les tentatives de renommage, parce qu’il est commode, ancré dans la culture clinique, et que les associations de patients le revendiquent.

C’est important de comprendre cette distinction entre maladie du nerf et maladie de la moelle. Les neuropathies périphériques, comme la CMT, touchent les axones qui partent de la moelle vers les muscles et reviennent vers le cerveau avec l’information sensorielle. Les maladies de la moelle, comme la sclérose en plaques ou la sclérose latérale amyotrophique (la « maladie de Charcot » au sens classique), touchent un autre étage du système nerveux. Beaucoup de gens confondent encore aujourd’hui la « maladie de Charcot » avec la SLA, et la maladie de Charcot-Marie-Tooth, qui est totalement différente. Le neurologue distinguera les deux à l’examen clinique en quelques minutes.

Une nomenclature qui n’a cessé d’évoluer

Pendant presque un siècle, la classification de la CMT a stagné. On parlait simplement d’« atrophie musculaire péronière », sans pouvoir distinguer les formes. C’est dans les années 1960 que Peter Dyck et Edward Lambert, à la Mayo Clinic, introduisent une distinction fondamentale en utilisant l’électrophysiologie. Ils observent que certains patients ont une vitesse de conduction nerveuse très ralentie, signe que la gaine de myéline est altérée. D’autres ont une vitesse de conduction normale ou peu ralentie, mais une amplitude motrice effondrée, signe que c’est l’axone lui-même qui dégénère.

Deux mondes apparaissent : les formes démyélinisantes (CMT1) et les formes axonales (CMT2). Cette dichotomie est encore aujourd’hui la pierre angulaire du diagnostic. Tout neurologue qui suspecte une CMT commence par un électroneuromyogramme, et c’est ce qui permet de classer le patient dans l’une ou l’autre famille.

Puis vient la révolution génétique des années 1990. En 1991, l’équipe de James Lupski identifie la cause moléculaire la plus fréquente : la duplication d’un segment du chromosome 17 contenant le gène PMP22. À partir de là, tout s’accélère. Aujourd’hui, plus de 80 gènes ont été associés à la CMT, et plus de 1 000 mutations causales décrites. La classification moderne combine trois informations : le mode de transmission, le profil électrophysiologique et le gène en cause. Cela donne des noms comme CMT1A, CMT2A ou CMTX1, qui résument à eux seuls une grande partie de l’information utile à la prise en charge.

Quatre gènes pour la majorité des cas

Quatre gènes représentent à eux seuls la majorité des CMT diagnostiquées génétiquement.

Gène	Sous-type	Mode de transmission	Part des cas
PMP22 (duplication)	CMT1A	Autosomique dominante	55 à 60 %
GJB1	CMTX1	Liée à l’X	10 à 15 %
MFN2	CMT2A	Autosomique dominante	10 à 20 % des formes axonales
MPZ	CMT1B, CMT2I, DI-CMTD	Autosomique dominante	5 %
Autres (76 gènes)	Multiples	Variable	Le reste

Le diagnostic moléculaire est aujourd’hui posé en première intention par un séquençage de panel ciblé sur la trentaine de gènes les plus fréquents. En cas de négativité, un séquençage d’exome complet est proposé en centre de référence. Malgré ces moyens performants, 20 à 30 % des patients restent sans diagnostic moléculaire précis. Ce qui rappelle qu’on n’a pas encore tout découvert, et que la recherche reste très active.

Trois modes de transmission, trois logiques cliniques différentes

Comprendre le mode de transmission, c’est comprendre ce qui se joue dans une famille. Et c’est essentiel pour le conseil génétique, qui fait partie intégrante de la prise en charge.

Autosomique dominante. Une seule copie mutée du gène, transmise par un seul parent, suffit à donner la maladie. C’est le mode majoritaire, en particulier pour CMT1A. Si un parent est atteint, chaque enfant a 50 % de risque d’hériter de la mutation. Cela n’est pas un pronostic individuel : c’est une probabilité statistique à chaque conception. Certains enfants seront porteurs, d’autres non, parfois dans des proportions très inégales au sein d’une même fratrie.

Autosomique récessive. Il faut que les deux parents transmettent chacun une copie mutée du gène. Les parents sont alors le plus souvent porteurs sains, sans aucun signe clinique. Ces formes, regroupées sous le sigle CMT4, sont en règle générale plus précoces et plus sévères. Elles sont plus fréquentes dans les populations où la consanguinité est plus élevée, simplement parce que les chances que les deux parents portent la même mutation rare augmentent.

Liée à l’X. La mutation est portée par le chromosome X. Les hommes, qui n’ont qu’un seul X, sont plus sévèrement atteints. Les femmes, qui ont deux X, sont conductrices et présentent souvent une forme atténuée, parfois quasi asymptomatique. Le sous-type CMTX1, lié au gène GJB1, est de loin le plus fréquent dans ce groupe.

Toute personne concernée par la CMT doit pouvoir bénéficier d’un conseil génétique avant de planifier une grossesse. Le diagnostic prénatal et le diagnostic préimplantatoire sont accessibles pour les formes génétiquement identifiées. Cette démarche relève strictement du médecin généticien et du couple. Aucun naturopathe, aucun praticien non médecin n’a sa place dans cette décision, qui est une décision intime, familiale et médicale.

Le mécanisme : deux cibles cellulaires, un même résultat clinique

Quel que soit le gène en cause, la CMT atteint soit la gaine de myéline qui entoure les axones, soit l’axone lui-même. Comprendre ces deux mécanismes, c’est comprendre pourquoi la maladie évolue comme elle évolue.

CMT1A et l’excès de PMP22

Prenons le sous-type le plus fréquent, CMT1A. Le gène PMP22 code la Peripheral Myelin Protein 22, une protéine de la myéline périphérique. Normalement, chaque cellule possède deux copies du gène, une de chaque parent. Chez les patients atteints de CMT1A, un segment du chromosome 17 est dupliqué, ce qui donne trois copies du gène au lieu de deux. La cellule de Schwann, qui fabrique la myéline du nerf périphérique, produit alors un excès de PMP22. Cet excès ne s’intègre pas correctement dans la membrane. Il désorganise l’architecture moléculaire de la myéline. La gaine se forme mal, se dégrade prématurément, et la conduction nerveuse ralentit. À long terme, l’axone privé du soutien trophique de sa cellule de Schwann finit par dégénérer à son tour.

C’est exactement le contraire qui se passe dans la HNPP (Hereditary Neuropathy with liability to Pressure Palsies), une maladie apparentée. Là, c’est une délétion du même segment du chromosome 17, donc une seule copie de PMP22 au lieu de deux. Les patients présentent des paralysies récidivantes après compression ou étirement d’un nerf, souvent au coude ou au genou. La même région chromosomique, deux mécanismes opposés, deux maladies différentes.

CMT2A et la mitochondrie

Le sous-type CMT2A repose sur des mutations du gène MFN2, qui code la mitofusine 2. Cette protéine est située sur la membrane externe de la mitochondrie. Elle joue deux rôles majeurs : elle assure la fusion entre mitochondries, qui permet aux mitochondries de partager leur contenu, et elle régule le transport des mitochondries le long de l’axone. Quand MFN2 est défaillante, les mitochondries s’agrègent au corps cellulaire du neurone et n’atteignent plus les extrémités distales de l’axone.

La conséquence est une carence énergétique chronique des parties les plus éloignées du nerf. C’est pourquoi la maladie touche d’abord les pieds, puis les jambes, puis les mains. Les fibres les plus longues meurent par défaut d’approvisionnement énergétique.

Cette piste mitochondriale est un fil rouge conceptuel passionnant. Au-delà de CMT2A, plusieurs autres sous-types impliquent des protéines liées à la dynamique mitochondriale, au transport axonal ou à la phosphorylation oxydative. C’est aussi ce qui rend la CMT pertinente pour le naturopathe : nous savons aujourd’hui que le terrain mitochondrial, dans son ensemble, peut être soutenu par des cofacteurs nutritionnels comme la coenzyme Q10, le magnésium ou la carnitine. Sans prétendre guérir la maladie : nous y reviendrons en détail dans le quatrième article de cette série.

CMTX1 et la communication entre cellules

Le gène GJB1 code la connexine 32, une protéine qui forme des jonctions gap entre les replis de la cellule de Schwann. Ces jonctions assurent le transport rapide d’ions et de petites molécules à travers la gaine de myéline. Quand GJB1 est muté, la communication interne de la cellule de Schwann est perturbée. Le métabolisme de la myéline en souffre, et l’axone finit par être lésé.

Pourquoi les fibres les plus longues souffrent en premier

Voici un point conceptuel essentiel pour comprendre toute la sémiologie de la CMT. Quel que soit le mécanisme moléculaire, la maladie suit une règle quasi universelle : la longueur de l’axone fait la sévérité de la lésion.

Imagine un motoneurone alpha qui commande un muscle intrinsèque du pied. Son corps cellulaire est dans la moelle lombaire. Son axone descend tout le long de la jambe, traverse la cheville et finit dans le pied. Cet axone peut dépasser un mètre. Pour fonctionner, il a besoin que son corps cellulaire fabrique en permanence des protéines, des lipides, des mitochondries, et les envoie le long de l’axone via un système de transport actif extrêmement coûteux en énergie. C’est ce qu’on appelle le transport axonal.

Quand ce transport est défaillant, ou quand la gaine de myéline est mal entretenue, la souffrance frappe d’abord les parties les plus éloignées du corps cellulaire. C’est mathématique. Plus l’axone est long, plus le moindre dysfonctionnement se traduit par une rupture d’approvisionnement à son extrémité. C’est ainsi que la maladie commence aux pieds, puis remonte aux mollets, puis atteint les mains avec un décalage de plusieurs années.

Cette compréhension a deux conséquences pratiques. D’abord, elle explique pourquoi il faut surveiller les pieds toute la vie d’un patient atteint de CMT : c’est là que la sémiologie sera toujours la plus expressive. Ensuite, elle invite à ne jamais sous-estimer ce qui paraît anodin : un pied creux discret chez un enfant peut être la première manifestation d’une maladie qui ne se révélera vraiment qu’à l’adolescence.

Ce qu’il faut retenir avant de plonger dans la clinique

La maladie de Charcot-Marie-Tooth n’est pas une maladie unique. C’est un cadre clinique qui regroupe des dizaines de neuropathies héréditaires différentes, unifiées par un même phénotype et différenciées par un mécanisme moléculaire propre. PMP22 ou MFN2, dominante ou récessive, démyélinisante ou axonale : chaque combinaison a ses spécificités, et chacune oriente la prise en charge.

Le diagnostic précis est devenu, grâce à la génétique, beaucoup plus accessible qu’il y a vingt ans. Connaître son sous-type, c’est avoir accès à des essais thérapeutiques ciblés, à un conseil génétique informé, et à la liste des médicaments à éviter absolument (sujet du cinquième article de cette série).

Le naturopathe n’est pas un acteur de la prise en charge de la CMT elle-même. Son rôle est de soutenir le terrain métabolique, mitochondrial et inflammatoire, dans le cadre d’un projet global discuté avec le neurologue référent. C’est une démarche d’accompagnement, jamais de substitution. Et c’est précisément cette démarche que je vais détailler dans la suite de cette série.

Cet article fait partie d’une série en cinq parties sur la maladie de Charcot-Marie-Tooth. Prochaine étape : la présentation clinique, le diagnostic et la classification.

Sources