Inmunidad: cuando tu cuerpo se defiende (o se ataca a sí mismo)

Emilia tiene treinta y seis años. Encadena anginas desde el otoño pasado, cuatro en cinco meses. Cada vez, antibióticos. Su médico le prescribió un dosaje de inmunoglobulinas: normal. Hemograma: normal. Todo es « normal ». Pero Emilia contrae todo lo que pasa, está constantemente resfriada, y desde hace poco, ha desarrollado una urticaria crónica que el dermatólogo trata con antihistamínicos a largo plazo. Cuando recibo su evaluación complementaria, dos cosas saltan a la vista: una vitamina D a 12 ng/mL (la norma funcional comienza a 40) y una LBP elevada, signo de una endotoxemia intestinal. Su sistema inmunitario no es deficiente. Está mal nutrido y mal orientado.

« Comer, no ser comido. » Profesor Vincent Castronovo

Esta frase, lapidaria, resume las dos funciones vitales de todo organismo viviente. Comer para nutrirse. No ser comido por los depredadores, ya sean visibles (un león) o invisibles (un virus, una bacteria, un hongo). La evolución dedicó cientos de millones de años a perfeccionar un sistema de defensa de una complejidad vertiginosa, capaz a la vez de reconocer un enemigo que nunca ha encontrado, de destruirlo en pocas horas, de recordarlo durante décadas, y de tolerar los miles de millones de bacterias que viven en tu intestino sin atacarlas. Este sistema es tu inmunidad. Y cuando funciona mal, casi nunca es porque sea « débil ». Es porque está desequilibrado.

Las tres líneas de defensa que llevas en ti

Castronovo enseña la inmunidad en tres niveles, y es esta arquitectura la que voy a presentarte porque proporciona una visión clara de cómo tu cuerpo se protege.

El primer nivel son las barreras. Las primeras líneas de defensa constituyen un obstáculo físico contra la invasión de intrusos. Solo los agentes verdaderamente patógenos son capaces de superarlas. La piel cubre aproximadamente 2 metros cuadrados y constituye una barrera mecánica formidable gracias a su capa córnea, su pH ácido y su flora residente. El epitelio respiratorio representa 2 metros cuadrados adicionales, con el moco, los cilios vibrátiles y las IgA secretoras como arsenal. Los alvéolos pulmonares ofrecen 200 metros cuadrados de intercambio, protegidos por los macrófagos alveolares. Pero la barrera más inmensa, más expuesta y más vulnerable es la barrera intestinal: aproximadamente 1000 metros cuadrados de superficie, con un espesor de solo 5 micrómetros. Cinco milésimas de milímetro entre el contenido de tu tubo digestivo y tu circulación sanguínea. Este es un principio de importancia crucial que Castronovo subraya: los sistemas de defensa innata y adaptativa se desarrollaron según el principio de que solo los verdaderos depredadores enemigos son capaces de cruzar las barreras. Si las barreras están comprometidas, como en el leaky gut del que hablo en el artículo sobre el protocolo 4R, moléculas inofensivas penetran en el organismo y desencadenan una reacción inmunitaria inapropiada.

El segundo nivel es la inmunidad innata (natural, no específica). El enemigo ha cruzado las barreras, ha entrado en el territorio. El ejército celular de la defensa innata se moviliza en pocas horas. Los granulocitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos), identificados por sus características de coloración, son los infantes que eliminan las bacterias y los parásitos. Los monocitos y macrófagos se activan por las quimiocinas, la fagocitosis en sí misma y las citocinas de los linfocitos T colaboradores. Los mastocitos liberan histamina y desencadenan la reacción inflamatoria local. Y las células NK (Natural Killers, asesinas naturales), que representan el 5 al 16 % de la población total de linfocitos humanos, patrullan permanentemente para eliminar las células infectadas por virus y las células tumorales.

¿Cómo reconoce la inmunidad innata a los intrusos? Por un sistema de reconocimiento ancestral, congelado genéticamente desde cientos de millones de años de evolución. Las células inmunitarias innatas (células dendríticas, macrófagos, polinucleares, enterocitos) llevan en su superficie receptores fijos e invariantes, los PRRs (Receptores de Reconocimiento de Patrones), en particular los célebres receptores TOLL (TLR), que reconocen patrones moleculares específicos de los microbios: los PAMPS (Patrones Moleculares Asociados a Patógenos). El LPS de las bacterias Gram negativas, los peptidoglicanos de las Gram positivas, los mananos de los hongos. Cada tipo de receptor TOLL reconoce un tipo de patrón microbiano. Pero este reconocimiento también es capaz de percibir señales de peligro no microbiano: los DAMPS (Patrones Moleculares Asociados al Daño), moléculas liberadas por células dañadas o estresadas. Es una percepción intrínseca de lo que es hostil, adquirida después de cientos de millones de años de evolución que seleccionaron receptores que reconocen productos microbios y no productos propios.

La inmunidad innata tiene, sin embargo, tres limitaciones principales: un repertorio antimicrobiano limitado, sin adaptación a las mutaciones microbianas, y sin percepción de los microbios intracelulares (escondidos dentro de las células). Es aquí donde entra en juego el tercer nivel.

El tercer nivel es la inmunidad adaptativa (específica). Su fortaleza radica en su capacidad de generar aleatoriamente y continuamente nuevos receptores para enfrentar la diversidad de microbios y sus mutaciones. Utiliza las mismas armas que la inmunidad innata (fagocitosis, inflamación, citocinas) pero las dirige con precisión quirúrgica.

El timo, esta pequeña glándula situada detrás del esternón que se atrofia después de la pubertad, es literalmente una escuela para los linfocitos T. Los linfocitos T inmaduros aprenden a distinguir lo propio de lo ajeno. Los que reaccionan contra las proteínas del organismo se eliminan (selección negativa). Los que sobreviven se convierten en linfocitos T maduros: ya sea CD4+ (los « directores de orquesta » de la respuesta inmunitaria adaptativa, que secretan citocinas y activan otras células), o CD8+ (células citotóxicas, programadas para matar directamente las células infectadas).

Los linfocitos B, que maduran en la médula ósea, son los productores de anticuerpos. Cuando un antígeno se une a la inmunoglobulina de superficie de un linfocito B, este la internaliza, la degrada en péptidos y la presenta en un CMH de clase II. Esta señal activa los linfocitos T CD4+, que secretan citocinas estimulando al linfocito B a diferenciarse en plasmocito, verdadera fábrica de anticuerpos.

El intestino: cuartel general de tu inmunidad

Tu intestino no es solo un tubo digestivo. Es la sede de la mayor concentración de tejido inmunitario de tu cuerpo. El GALT (Tejido Linfoides Asociado al Intestino) comprende las placas de Peyer, los ganglios mesentéricos, los linfocitos intra-epiteliales y una red compleja de células dendríticas que continuamente muestrean el contenido intestinal. Aquí es donde ocurre la transcitosis de antígenos: el paso selectivo de moléculas del contenido intestinal hacia el sistema inmunitario para evaluación.

Las IgA secretoras constituyen la inmunidad adaptativa principal presente en el intestino. En forma polimérica (dimérica, unidas por una cadena J), tapizan la mucosa y neutralizan los patógenos antes de que toquen el epitelio. La pérdida de 13 aminoácidos en una región bisagra hace que las IgA2 sean resistentes al escisión proteolítica por las enzimas bacterianas, una adaptación notable al ambiente hostil del tubo digestivo. El sistema inmunitario común a las mucosas (CMIS) conecta la inmunidad intestinal a la de otras mucosas: respiratoria, urogenital, salival. Estimular la inmunidad intestinal es reforzar todas las mucosas.

La tolerancia mucosa es un concepto fundamental. El intestino debe tolerar los alimentos y las bacterias comensales sin desencadenar una reacción inflamatoria, mientras permanece vigilante contra los verdaderos patógenos. Cuando se pierde esta tolerancia, aparecen dos tipos de enfermedades: las alergias alimentarias (reacción contra moléculas inofensivas) y las enfermedades autoinmunes (reacción contra los propios tejidos). El microbiota intestinal juega un papel central en la educación de esta tolerancia, como explico en detalle en el artículo dedicado.

NF-kB: el maestro de la guerra

Cuando los receptores TOLL reconocen un PAMP, se transmite una señal al interior de la célula por una cascada de quinasas, estas enzimas que « traducen la información que viene de afuera para coordinar una respuesta celular apropiada ». La quinasa clave de esta cascada es la IKK (Quinasa I-kB), que fosforila I-kB, el guardián de la paz. I-kB mantiene normalmente el NF-kB inactivo en el citoplasma. Cuando IKK destruye I-kB, el NF-kB se libera, entra en el núcleo celular y activa la transcripción de docenas de genes pro-inflamatorios.

Castronovo la llama el Maestro de la Guerra. E I-kB, el Maestro de la Paz. Es una imagen poderosa que utilizo a menudo en consulta para explicar lo que ocurre en la inflamación crónica. El NF-kB controla la transcripción de la COX-2 (que produce prostaglandinas inflamatorias), del TNF-alfa (citocina pro-inflamatoria principal), de la IL-6 y de muchas otras moléculas del arsenal inflamatorio. Los tratamientos clásicos de las enfermedades inflamatorias (corticoides, AINES) actúan inhibiendo esta cascada: los corticoides aumentan la síntesis de I-kB (más guardián de la paz) y antagonizan directamente el NF-kB; los AINES bloquean la COX-2 aguas abajo.

La CRP (Proteína C-Reactiva), aislada por Tillett y Frances en 1930 en la Rockefeller University, es un marcador precoz, sensible y específico de la reacción inflamatoria. Aparece en las seis horas siguientes a la inflamación aguda, alcanza su máximo después de dos días, y aumenta proporcionalmente a la intensidad de la inflamación. En presencia de calcio, se une a los residuos de fosforilcolina de la pared bacteriana y activa la vía clásica del complemento, opsonizando los patógenos para facilitar su fagocitosis. La CRP ultrasensible (CRP-us), dosificada rutinariamente, es un marcador insustituible de la inflamación crónica de bajo grado.

Cuando la inmunidad descarrila: autoinmunidad y alergias

La inflamación es un proceso fisiológico indispensable para la supervivencia. Es el campo de batalla donde las defensas específicas y no específicas combaten al enemigo. Pero cuando la inflamación se vuelve crónica, cuando el NF-kB permanece activado continuamente, cuando las barreras están comprometidas y antígenos no hostiles entran en el organismo, el sistema inmunitario puede volverse contra el cuerpo mismo. Es la toxemia que Marchesseau describía: la acumulación de residuos que perturba las funciones normales y desencadena reacciones inapropiadas.

La autoinmunidad es la causa subyacente de más de 80 enfermedades crónicas que afectan a aproximadamente el 20 % de la población de los países industrializados. Artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso, Guillain-Barré, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, diabetes tipo 1, aterosclerosis. El mecanismo común es el mimetismo antigénico: un péptido microbiano o alimentario se parece lo suficiente a una proteína propia para que el sistema inmunitario, al intentar destruir al intruso, ataque erróneamente los propios tejidos del organismo. Este es exactamente el mecanismo xenoinmune que Seignalet describió para la tiroiditis de Hashimoto y que detallar en el artículo dedicado: péptidos antigénicos bacterianos o alimentarios atraviesan un intestino permeable, llegan a las células tiroideas, y el sistema inmunitario ataca la tiroides porque contiene estas moléculas extranjeras.

Las alergias obedecen al mismo desequilibrio, pero en una dirección diferente. El sistema inmunitario se activa contra moléculas u organismos no patógenos: polen, ácaros, proteínas alimentarias, pelos de animales, flora bacteriana misma. Las rinitis, conjuntivitis, eczemas, asma y diarreas alérgicas son respuestas inmunitarias desproporcionadas, mediadas por las IgE y los mastocitos, contra antígenos que no representan ningún peligro real.

El complejo de histocompatibilidad: tus huellas dactilares celulares

El CMH (Complejo Mayor de Histocompatibilidad), llamado sistema HLA en el hombre, es un conjunto de proteínas de superficie que sirven como « escaparate » a los antígenos. Son las huellas dactilares de tus células. Todas las células del cuerpo llevan CMH de clase I, que presentan antígenos a los linfocitos T CD8+ y desencadenan la respuesta celular (destrucción directa de células infectadas). Los linfocitos B y los macrófagos llevan además CMH de clase II, que presentan antígenos a los linfocitos T CD4+ y desencadenan la respuesta humoral (producción de anticuerpos).

Esta distinción es clínicamente importante. Las respuestas de células B se concentran en los patógenos fuera de la célula (bacterias extracelulares, toxinas). Las respuestas de células T se concentran en patógenos intracelulares (virus, bacterias intracelulares). Esta es la razón por la que las vacunas estimulan principalmente la respuesta humoral (anticuerpos) mientras que la inmunidad celular, más difícil de inducir, es a menudo la clave de la resistencia a los virus y los cánceres.

La regulación de la respuesta inmunitaria específica se basa en las subpoblaciones de linfocitos T CD4+: los Th1 (inmunidad celular, anti-viral, anti-tumoral), los Th2 (inmunidad humoral, anti-parasitaria, pero también alérgica cuando predomina), los Th17 (defensa anti-fúngica y anti-bacteriana, pero también autoinmune cuando se descontrola) y los Treg (linfocitos T reguladores, los guardianes de la tolerancia). Un desequilibrio Th1/Th2, una sobrevactivación de los Th17 o un déficit en Treg están en el corazón de la mayoría de las patologías disimmunitarias.

Nutrir tus defensas: los cuatro pilares nutricionales

« La nutrición y la inmunología están vinculadas la una a la otra desde hace siglos. » Chandra RK, Proceedings of the Nutrition Society, 1999

Chandra lo demostró sistemáticamente: las deficiencias en nutrientes alteran la respuesta inmunitaria y conducen a infecciones frecuentes y severas. La malnutrición proteíno-calórica reduce el número y las funciones de las células T, de los fagocitos y de las IgA secretoras. Las carencias en zinc, hierro, selenio, vitaminas A, B6, C y E debilitan la inmunidad de manera específica. El zinc, por ejemplo, se asocia con una alteración profunda de la inmunidad celular: disminución de la respuesta linfocitaria, disminución de la relación CD4+/CD8+, disminución del quimiotactismo de los fagocitos y colapso de la tiamulina, una hormona dependiente del zinc del timo. El manejo nutricional de las enfermedades disimmunitarias se basa en cuatro pilares que Castronovo enseña y que aplico en consulta.

El primer pilar es restaurar las barreras, comenzando por la barrera intestinal. La L-glutamina es el combustible preferido de los enterocitos. El estudio de Hond et al. publicado en 1999 en Alimentary Pharmacology & Therapeutics mostró que la glutamina (3 veces 7 gramos al día) disminuía significativamente el aumento de la permeabilidad intestinal inducida por los AINES (indometacina) cuando se administraba de manera próxima. La asociación con el misoprostol tenía un efecto sinérgico. En la práctica, recomiendo 5 a 10 gramos de L-glutamina al día en polvo, en ayunas, durante 2 a 3 meses, asociados al protocolo de restauración intestinal que detallo en el artículo sobre el protocolo 4R.

El segundo pilar es aumentar la inmunotolerance. Los probióticos juegan un papel fundamental. El estudio de Kalliomaki et al. publicado en el Lancet en 2001 mostró que el Lactobacillus GG, administrado prenatalmente a las madres y posnatalmente a los recién nacidos durante seis meses, redujo la frecuencia del eczema atópico del 46 % (grupo placebo) al 23 % (grupo probiótico), es decir, una reducción a la mitad. El número de pacientes a tratar para prevenir un caso (NNT) fue de 4,5, una cifra notablemente baja. Hacini-Rachinel et al. demostraron en 2009 que el L. casei DN-114001 administrado por vía oral controlaba la inflamación cutánea actuando tanto en células T efectoras como reguladoras, aumentando la frecuencia de Treg FoxP3+ en la piel y la producción de IL-10 anti-inflamatoria. Riedel et al. (2006) demostraron que las bifidobacterias inhibían la activación del NF-kB inducida por LPS, de manera dependiente de la dosis y la cepa, con una disminución de la secreción de IL-8, TNF-alfa, COX-2 e ICAM-1.

La vitamina D es el otro pilar mayor de la inmunotolerance. Su receptor (VDR) se encuentra en alta concentración en linfocitos T, macrófagos y, de manera notable, en células inmaduras del timo. DeLuca y Cantorna publicaron en 2001 en el FASEB Journal una síntesis que demuestra que la 1,25-dihidroxivitamina D3 puede prevenir o suprimir significativamente la encefalomielitis autoinmune experimental (modelo de esclerosis múltiple), la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, la diabetes tipo 1 y las enfermedades inflamatorias del intestino en modelos animales. En casi todos los casos, la acción de la vitamina D requiere un aporte de calcio normal o elevado. El mecanismo pasa por la estimulación de la producción de TGF-beta1 e IL-4, que modulan la actividad inflamatoria de los linfocitos T. Hayes demostró en 2000 que la prevalencia de la esclerosis múltiple aumentaba con la disminución de la radiación solar, y que los aceites de pescado, excelente fuente de vitamina D, se asociaban con una prevalencia más baja. Doso sistemáticamente la 25-OH vitamina D en todos mis pacientes y busco un valor entre 40 y 60 ng/mL, lo que a menudo requiere una suplementación de 2000 a 4000 UI por día en D3.

El tercer pilar es reducir la intensidad de la respuesta inflamatoria. La proporción entre ácidos grasos omega-6 (ácido araquidónico, AA) y omega-3 (EPA/DHA) determina la intensidad de la reacción inflamatoria, porque estos ácidos grasos son los precursores de prostaglandinas y leucotrienos. La alimentación occidental moderna proporciona una relación AA/EPA de 15 a 20 para 1, mientras que la relación fisiológica es de 1 para 1 a 4 para 1. Cleland et al. publicaron en 2003 en la revista Drugs una síntesis confirmando que los aceites de pescado a dosis anti-inflamatorias (2 a 3 gramos de EPA+DHA por día) tenían efectos beneficiosos en estudios aleatorizados, a doble ciego, contra placebo en la artritis reumatoide, con además un efecto protector cardiovascular. Las resolvinas, metabolitos de los omega-3, son poderosos mediadores de la resolución de la inflamación, un proceso activo que la ciencia descubrió recientemente. Como desarrollo en el artículo sobre nutrición anti-inflamatoria, la serotonina y los omega-3 trabajan en sinergia para modular la inflamación cerebral.

El cuarto pilar es proporcionar antioxidantes para prevenir la acumulación de lesiones oxidativas y carbonilo infligidas a los tejidos atacados. La fagocitosis, arma indispensable de la defensa, genera radicales libres (superóxido, peróxido de hidrógeno, hipoclorito) que destruyen patógenos pero también dañan los tejidos circundantes. La superóxido dismutasa (SOD, dependiente de zinc y cobre), la catalasa (dependiente de hierro) y la glutatión peroxidasa (dependiente de selenio) son las enzimas antioxidantes endógenas que limitan estos daños colaterales. Los aportes de vitamina C (500 a 1000 miligramos por día), vitamina E (200 a 400 UI de tocoferoles mixtos), selenio (100 a 200 microgramos por día) y zinc (15 a 25 miligramos por día) apoyan este sistema.

Las especias que apagan el fuego del NF-kB

Castronovo enseña que las especias pueden bloquear la activación del NF-kB. La curcumina (principio activo de la cúrcuma) inhibe directamente la IKK, la quinasa que desencadena la cascada inflamatoria al destruir I-kB. Es un inhibidor natural del « Maestro de la Guerra », sin los efectos secundarios de los corticoides. El gingerol (jengibre), la capsaicina (ají), el resveratrol (uva, vino tinto), el EGCG (té verde) y el sulforafano (brócoli, crucíferas) actúan por mecanismos similares en diferentes puntos de la cascada NF-kB.

Catherine Kousmine escribía en Estén bien en su plato hasta los 80 años y más que la alimentación es la primera farmacopea. Las especias son el puente entre la cocina y la terapéutica. Integrar diariamente cúrcuma (con pimienta negra para la biodisponibilidad y una grasa para la absorción), jengibre fresco, ajo, cebolla y hierbas aromáticas en la alimentación es modular suavemente y permanentemente el NF-kB, sin prescripción y sin efectos secundarios.

Balance inmunitario: ¿qué es necesario dosar?

La evaluación nutricional y funcional de las enfermedades disimmunitarias, tal como Castronovo la recomienda, comprende seis marcadores esenciales. Vitamina D (25-OH-D3, objetivo 40 a 60 ng/mL). Microbiota intestinal (análisis del metagenoma por secuenciación, MOU). Permeabilidad intestinal (IgG alimentarias específicas, LBP/Proteína Fijadora de LPS). CRP ultrasensible (marcador de inflamación de bajo grado, objetivo inferior a 1 mg/L). Perfil de ácidos grasos eritrocitarios (relación AA/EPA, índice omega-3). E indicadores de estrés oxidativo y de defensas antioxidantes (glutatión, SOD, 8-OHdG). Este balance permite dirigir precisamente los ejes de intervención y seguir la evolución bajo protocolo.

Protocolo naturo: apoyar la inmunidad en tres tiempos

El primer tiempo es la restauración de las barreras, prioridad absoluta. Mientras el intestino sea permeable, antígenos no hostiles entran en el organismo, el NF-kB se activa, las IgA se agotan y se pierde la tolerancia. El protocolo 4R (Retirar, Reemplazar, Reinocular, Reparar), la L-glutamina, los probióticos dirigidos y la evitación temporal de los alimentos identificados por las IgG alimentarias constituyen la base.

El segundo tiempo es la modulación de la inflamación. Corrección de la relación AA/EPA por los omega-3 a dosis terapéutica (2 a 3 gramos de EPA+DHA por día), suplementación de vitamina D para alcanzar 40 a 60 ng/mL, curcumina (500 a 1000 miligramos por día con piperina), antioxidantes dirigidos según el balance de estrés oxidativo.

El tercer tiempo es el reforzamiento de la tolerancia inmunitaria. Probióticos inmunorreguladores (Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium lactis), mantenimiento de la vitamina D a dosis óptima, alimentación anti-inflamatoria rica en polifenoles y en fibras prebióticas, manejo del estrés crónico (coherencia cardíaca, sueño suficiente) y ejercicio físico moderado que estimula las células NK y las IgA secretoras.

Los límites y el médico

La naturopatía no trata las infecciones agudas severas (neumonía, meningitis, septicemia). No reemplaza los antibióticos cuando son necesarios (aunque puede ayudar a reducir su frecuencia). No sustituye el balance inmunológico médico ante infecciones recidivantes inusuales, que pueden revelar un déficit inmunitario primitivo. Y no detiene un tratamiento inmunosupresor en curso en una enfermedad autoinmune sin consejo médico especializado. La fibromialgia, la tiroiditis de Hashimoto, la esclerosis múltiple o el lupus requieren un seguimiento médico regular, incluso cuando el enfoque naturopático proporciona un alivio significativo.

Lo que la naturopatía hace, y lo hace bien, es actuar sobre el terreno que permite al sistema inmunitario funcionar correctamente. Nutrir las barreras. Proporcionar los cofactores enzimáticos. Modular la inflamación por la alimentación y los omega-3. Restaurar la tolerancia por los probióticos y la vitamina D. Reducir la carga tóxica y antigénica que sobrevactiva el NF-kB. Es un enfoque de fondo, que toma tiempo, que no reemplaza la medicina de urgencias pero que cambia duradero la trayectoria inmunitaria de un paciente.

Emilia, después de cinco meses de protocolo (restauración intestinal, corrección de la vitamina D a 52 ng/mL, omega-3 a 2,5 gramos por día, probióticos inmunorreguladores, evitación del gluten y los lácteos durante tres meses), no tuvo una sola angina este invierno. Su urticaria desapareció en seis semanas. Su LBP regresó a la normalidad. Su sistema inmunitario no era débil. Estaba hambriento, sobrecargado y mal orientado. Bastaba nutrirlo y mostrarle el camino.

Y tú, ¿conoces tu nivel de vitamina D? ¿Alguna vez has evaluado tu permeabilidad intestinal? Estas podrían ser las dos preguntas más importantes que puedas hacerte para tu inmunidad.

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