Laura tiene veintinueve años. Acaba de sufrir un aborto espontáneo a las ocho semanas de embarazo, el segundo en un año. Su ginecólogo le prescribió ácido fólico a 400 microgramos al día y le dijo que « reintentar en tres meses ». Cuando le pregunté si se había dosificado su homocisteína, me miró sin entender. Cuando le hice hacer la prueba, la homocisteína estaba en 18 micromoles por litro (lo normal óptimo está por debajo de 8). Su prueba genética MTHFR reveló que era homocigota TT: su enzima de conversión de folatos funcionaba solo al treinta por ciento de su capacidad. El ácido fólico que su ginecólogo le prescribía, prácticamente no podía convertirlo en forma activa. Es como dar una llave que no entra en la cerradura.
Los folatos son el centro neurálgico de la metilación, esta red bioquímica fundamental que regula la expresión de genes, la síntesis de ADN, la producción de neurotransmisores y el metabolismo de la homocisteína. Si solo recuerdas una cosa de este artículo, recuerda esto: no todos pueden usar el ácido fólico de la misma manera, y esta diferencia genética puede tener consecuencias mayores en la salud.
Las causas de la carencia de folatos
La carencia de folatos es la carencia vitamínica más extendida en el mundo. En Francia, a pesar de la ausencia de un programa de enriquecimiento alimentario (a diferencia de Estados Unidos y Canadá que enriquecen las harinas con ácido fólico desde 1998), los estudios muestran que el veinte a treinta por ciento de las mujeres en edad reproductiva tienen aportes insuficientes.
La alimentación pobre en verduras verdes de hoja es la primera causa. El nombre « folato » viene del latín folium, « hoja ». Las espinacas, la lechuga tipo endivia, el brócoli, los espárragos, las judías verdes, la lechuga son las fuentes principales. Una alimentación pobre en verduras verdes frescas es una alimentación pobre en folatos. Y la cocción destruye el cincuenta a ochenta por ciento de los folatos, que son tanto termosensibles como hidrosolubles.
Los medicamentos antifolatos son una causa iatrogénica importante. El metotrexato (artritis reumatoide, psoriasis, cánceres), la trimetoprima (antibiótico), la sulfasalazina (enfermedades inflamatorias intestinales), los anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina, valproato) y los anticonceptivos orales reducen todos los niveles de folatos por diversos mecanismos.
El alcohol es un antagonista potente: reduce la absorción intestinal de folatos, bloquea su metabolismo hepático y aumenta su excreción renal. La enfermedad celíaca y las enfermedades inflamatorias intestinales reducen la absorción. El tabaquismo aumenta las necesidades de folatos para la desintoxicación de xenobióticos.
El polimorfismo MTHFR C677T no crea una carencia de aporte sino una carencia funcional: los folatos alimentarios no se convierten eficientemente en su forma activa (5-MTHF) y se acumulan en forma no utilizable. El cuarenta por ciento de la población europea porta al menos un alelo T, y el diez a quince por ciento son homocigotos TT.
Los síntomas de la carencia
Los folatos son indispensables para la síntesis de ADN (producción de bases púricas y pirimídicas) y para la metilación (remetilación de la homocisteína en metionina, producción de SAMe). Los tejidos de renovación rápida son los primeros afectados.
La anemia megaloblástica (macrocítica) es el signo hematológico clásico: los glóbulos rojos son demasiado grandes porque la síntesis de ADN se ralentiza y las células no se dividen correctamente. El volumen globular medio (VGM) supera 100 fL. La fatiga, la palidez y la disnea son sus consecuencias.
Las anomalías del tubo neural (espina bífida, anencefalia) son la consecuencia más grave de la carencia de folatos durante las primeras semanas de embarazo. El riesgo se multiplica por dos a ocho en caso de carencia. En Francia, la prevalencia de anomalías del tubo neural no ha disminuido en treinta años, a diferencia de los países que han instaurado el enriquecimiento obligatorio.
Los trastornos neuropsiquiátricos incluyen la depresión (la carencia de folatos reduce la síntesis de serotonina, dopamina y noradrenalina a través del SAMe), trastornos cognitivos, irritabilidad y a largo plazo un riesgo aumentado de demencia. La hiperhomocisteinemia que resulta del déficit de folatos es un factor de riesgo cardiovascular y neurológico independiente.
Las complicaciones obstétricas van más allá del tubo neural: preeclampsia, desprendimiento placentario, restricción del crecimiento intrauterino, aborto espontáneo recurrente. La homocisteína elevada daña el endotelio vascular placentario y altera la vascularización uterina.
Los micronutrientes esenciales para los folatos
La vitamina B12 es la pareja indisociable de los folatos en el ciclo de metilación. Sin B12, el metilfolato (5-MTHF) no puede ceder su grupo metilo a la homocisteína para transformarla en metionina. Es la « trampa del metilfolato »: sin B12, los folatos se acumulan en forma de 5-MTHF y no pueden ser reciclados. Por eso la suplementación con folatos sin B12 puede enmascarar una carencia de B12 corrigiendo la anemia sin corregir los daños neurológicos.
La vitamina B2 es el cofactor FAD de la MTHFR. En los portadores del polimorfismo MTHFR C677T, la suplementación con B2 mejora la actividad residual de la enzima mutada. La B6 es cofactor de la vía de transsulfuración que convierte la homocisteína en cisteína (vía alternativa cuando la remetilación está saturada).
El zinc es cofactor de la metionina sintasa y de la betaína-homocisteína metiiltransferasa, dos enzimas del ciclo de metilación.
Las fuentes alimentarias
El hígado de ave es la fuente más rica con 580 microgramos por 100 gramos. Las espinacas crudas aportan 194 microgramos por 100 gramos (pero solo 130 después de la cocción). Los espárragos contienen 150 microgramos por 100 gramos. Las lentejas cocidas aportan 180 microgramos por 100 gramos. Los garbanzos proporcionan 170 microgramos por 100 gramos. La levadura de cerveza contiene 2500 microgramos por 100 gramos. El brócoli aporta 108 microgramos por 100 gramos. El aguacate contiene 81 microgramos por 100 gramos. Las remolachas aportan 110 microgramos por 100 gramos. Las nueces contienen 77 microgramos por 100 gramos.
Los aportes recomendados son de 300 microgramos de equivalentes de folatos alimentarios (EFA) al día para adultos, y 400 a 800 microgramos para mujeres embarazadas o en preparación de embarazo. Los homocigotos MTHFR TT necesitan dosis superiores en forma de metilfolato.
Los antagonistas de los folatos
El metotrexato es el antifolato clásico. El alcohol, el tabaco, los anticonceptivos orales, los anticonvulsivantes y la trimetoprima son los antagonistas más frecuentes en la práctica clínica.
La luz UV destruye los folatos circulantes en la sangre: las poblaciones de piel clara expuestas al sol tienen necesidades aumentadas. Esta es una de las hipótesis evolutivas que explica por qué las poblaciones de altas latitudes han desarrollado una piel clara (mejor síntesis de vitamina D pero menor protección de folatos contra los UV).
El té verde en exceso contiene catequinas que inhiben la dihidrofolato reductasa, la enzima de conversión de folatos. La aspirina a dosis altas reduce los niveles séricos de folatos.
Las causas olvidadas de la carencia
El polimorfismo MTHFR es LA causa olvidada por excelencia. El cuarenta por ciento de la población porta esta variación y la mayoría lo ignora. Una simple prueba genética salival o sanguínea permite detectarla. En los homocigotos TT con homocisteína elevada, el paso del ácido fólico al metilfolato puede ser transformador.
La insuficiencia renal crónica aumenta la eliminación de folatos. Las enfermedades autoinmunes (celiaquía, Crohn) reducen la absorción. El estrés oxidativo consume folatos para la reparación del ADN. Y el envejecimiento reduce la absorción y aumenta las necesidades para mantener una metilación eficaz.
Los abortos espontáneos recurrentes son una consecuencia desconocida de la carencia de folatos y la hiperhomocisteinemia. En toda mujer que haya tenido dos o más abortos espontáneos, la dosificación de homocisteína y la prueba MTHFR deberían ser sistemáticas.
Los complementos alimentarios
El ácido fólico (ácido pteroilglutámico) es la forma sintética, la más barata y la más prescrita. Su inconveniente importante es que requiere una conversión enzimática (DHFR luego MTHFR) para volverse activo, y esta conversión es limitada en el cuarenta por ciento de la población.
El metilfolato (5-MTHF, bajo forma de Quatrefolic o Metafolin) es la forma activa, directamente utilizable, que contorna el polimorfismo MTHFR. Es la forma recomendada por Curtay, Mouton y los profesionales en nutrioterapia. La dosis preconcepcional es de 400 a 800 microgramos al día. La dosis terapéutica para la hiperhomocisteinemia es de 1 a 5 miligramos al día, siempre asociada a B12 y B6.
El ácido folinico (5-formil-THF, leucovorina) es la forma utilizada en « rescate » después del metotrexato. No requiere la MTHFR para ser activa.
Laura reemplazó su ácido fólico por 1 miligramo de metilfolato (Quatrefolic), asociado a 1000 microgramos de metilcobalamina (B12 activa), 25 miligramos de P5P (B6 activa) y 25 miligramos de riboflavina-5’-fosfato (B2 activa). En dos meses, su homocisteína pasó de 18 a 7 micromoles por litro. Quedó embarazada cuatro meses después y llevó su embarazo a término sin complicaciones. La llave, esta vez, entraba en la cerradura.
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Para ir más lejos
- Bilan periconcepcional: los análisis que tu médico olvida
- Epigenética y nutrición: lo que comes reprograma tus genes
- Vitamina B12 (cobalamina): metilación, neurología y anemia perniciosa
- Acetilcolina: el neurotransmisor olvidado de tu memoria
Fuentes
- Wilcken, Bridget, et al. “Geographical and ethnic variation of the 677C>T allele of 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR).” Journal of Medical Genetics 40.8 (2003): 619-625.
- Czeizel, Andrew E., et Istvan Dudas. “Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation.” New England Journal of Medicine 327.26 (1992): 1832-1835.
- Curtay, Jean-Paul. Nutrithérapie: bases scientifiques et pratique médicale. Testez Éditions, 2016.
- Mouton, Georges. Écologie digestive. Marco Pietteur, 2004.
- Hertoghe, Thierry. Atlas de médecine hormonale et nutritionnelle. Luxembourg: International Medical Books, 2006.
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