Laura tem vinte e nove anos. Ela acabou de sofrer um aborto espontâneo com oito semanas de gravidez, o segundo em um ano. Seu ginecologista lhe prescreveu ácido fólico a 400 microgramas por dia e lhe disse para “tentar novamente em três meses”. Quando lhe perguntei se sua homocisteína tinha sido dosada, ela me olhou sem entender. Quando fiz o teste, a homocisteína estava em 18 micromoles por litro (o normal ótimo é abaixo de 8). Seu teste genético MTHFR revelou que ela era homozigota TT: sua enzima de conversão de folatos funcionava apenas com trinta por cento de sua capacidade. O ácido fólico que seu ginecologista prescrevia, ela quase não conseguia converter em forma ativa. É como dar uma chave que não encaixa na fechadura.
Os folatos são o centro nevrálgico da metilação, essa rede bioquímica fundamental que regula a expressão dos genes, a síntese de DNA, a produção de neurotransmissores e o metabolismo da homocisteína. Se você reter apenas uma coisa deste artigo, retenha isto: nem todos podem usar ácido fólico da mesma maneira, e essa diferença genética pode ter consequências importantes na saúde.
As causas da deficiência de folatos
A deficiência de folatos é a deficiência vitamínica mais comum no mundo. Na França, apesar da ausência de um programa de fortificação alimentar (diferentemente dos Estados Unidos e do Canadá, que enriquecem as farinhas com ácido fólico desde 1998), os estudos mostram que vinte a trinta por cento das mulheres em idade reprodutiva têm ingestão insuficiente.
A alimentação pobre em vegetais verdes folhosos é a primeira causa. O nome “folato” vem do latim folium, “folha”. Espinafre, rúcula, brócolis, aspargos, feijão verde, alface são as principais fontes. Uma alimentação pobre em vegetais verdes frescos é uma alimentação pobre em folatos. E o cozimento destrói cinquenta a oitenta por cento dos folatos, que são ao mesmo tempo termossensíveis e hidrossolúveis.
Os medicamentos antifólicos são uma causa iatrogênica importante. O metotrexato (artrite reumatoide, psoríase, cânceres), trimetoprima (antibiótico), sulfassalazina (doenças inflamatórias intestinais), anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico) e contraceptivos orais reduzem todos os níveis de folatos por mecanismos diversos.
O álcool é um antagonista potente: reduz a absorção intestinal de folatos, bloqueia seu metabolismo hepático e aumenta sua excreção renal. A doença celíaca e as doenças inflamatórias intestinais reduzem a absorção. O tabagismo aumenta as necessidades de folatos para a detoxificação de xenobióticos.
O polimorfismo MTHFR C677T não cria uma deficiência de ingestão, mas uma deficiência funcional: os folatos alimentares não são convertidos eficientemente em sua forma ativa (5-MTHF) e se acumulam em forma não utilizável. Quarenta por cento da população europeia carrega pelo menos um alelo T, e dez a quinze por cento são homozigotos TT.
Os sintomas da deficiência
Os folatos são indispensáveis à síntese de DNA (produção das bases púricas e pirimídicas) e à metilação (remetilação da homocisteína em metionina, produção de SAMe). Os tecidos com renovação rápida são os primeiros afetados.
A anemia megaloblástica (macrocítica) é o sinal hematológico clássico: os glóbulos vermelhos são muito grandes porque a síntese de DNA é lenta e as células não se dividem corretamente. O volume globular médio (VGM) ultrapassa 100 fL. Fadiga, palidez e falta de ar são as consequências.
As anomalias do tubo neural (espinha bífida, anencefalia) são a consequência mais grave da deficiência de folatos nas primeiras semanas de gravidez. O risco é multiplicado por dois a oito em caso de deficiência. Na França, a prevalência de anomalias do tubo neural não diminuiu nos últimos trinta anos, diferentemente dos países que implementaram a fortificação obrigatória.
Os transtornos neuropsiquiátricos incluem depressão (a deficiência de folatos reduz a síntese de serotonina, dopamina e noradrenalina via SAMe), transtornos cognitivos, irritabilidade e, a longo prazo, risco aumentado de demência. A hiperhomoisteinemia resultante do déficit de folatos é um fator de risco cardiovascular e neurológico independente.
As complicações obstétricas vão além do tubo neural: pré-eclâmpsia, descolamento placentário, restrição de crescimento intrauterino, aborto espontâneo recorrente. A homocisteína elevada danifica o endotélio vascular placentário e prejudica a vascularização uterina.
Os micronutrientes essenciais aos folatos
A vitamina B12 é a parceira indissociável dos folatos no ciclo de metilação. Sem B12, o metilfolato (5-MTHF) não consegue ceder seu grupamento metil à homocisteína para transformá-la em metionina. Este é a “armadilha do metilfolato”: sem B12, os folatos se acumulam como 5-MTHF e não podem ser reciclados. Por isso a suplementação de folatos sem B12 pode mascarar uma deficiência de B12 corrigindo a anemia sem corrigir os danos neurológicos.
A vitamina B2 é o cofator FAD da MTHFR. Em portadores do polimorfismo MTHFR C677T, a suplementação com B2 melhora a atividade residual da enzima mutada. A B6 é cofator da via de transsulfuração que converte homocisteína em cisteína (via alternativa quando a remetilação está saturada).
O zinco é cofator da metionina sintase e da betaína-homocisteína metiiltransferase, duas enzimas do ciclo de metilação.
As fontes alimentares
O fígado de aves é a fonte mais rica com 580 microgramas por 100 gramas. O espinafre cru fornece 194 microgramas por 100 gramas (mas apenas 130 após cozimento). Os aspargos contêm 150 microgramas por 100 gramas. As lentilhas cozidas fornecem 180 microgramas por 100 gramas. Os grão-de-bico fornecem 170 microgramas por 100 gramas. A levedura de cerveja contém 2500 microgramas por 100 gramas. O brócolis fornece 108 microgramas por 100 gramas. O abacate contém 81 microgramas por 100 gramas. A beterraba fornece 110 microgramas por 100 gramas. As nozes contêm 77 microgramas por 100 gramas.
Os ingestas recomendados são de 300 microgramas de equivalentes folatos alimentares (EFA) por dia para adultos, e 400 a 800 microgramas para mulheres grávidas ou em preparação para gravidez. Os homozigotos MTHFR TT precisam de doses superiores em forma de metilfolato.
Os antagonistas dos folatos
O metotrexato é o antifólico clássico. O álcool, o tabaco, os contraceptivos orais, os anticonvulsivantes e a trimetoprima são os antagonistas mais frequentes na prática clínica.
A luz UV destrói os folatos circulantes no sangue: as populações de pele clara expostas ao sol têm necessidades aumentadas. Esta é uma das hipóteses evolutivas que explica por que as populações das altas latitudes desenvolveram pele clara (melhor síntese de vitamina D mas menor proteção dos folatos contra os UV).
O chá verde em excesso contém catequinas que inibem a diidrofolato redutase, a enzima de conversão dos folatos. A aspirina em alta dose reduz os níveis séricos de folatos.
As causas esquecidas da deficiência
O polimorfismo MTHFR é A causa esquecida por excelência. Quarenta por cento da população carrega essa variação, e a maioria o ignora. Um simples teste genético salivar ou sanguíneo permite detectá-lo. Em homozigotos TT com homocisteína elevada, a mudança do ácido fólico para metilfolato pode ser transformadora.
A insuficiência renal crônica aumenta a eliminação de folatos. As doenças autoimunes (celíaca, Crohn) reduzem a absorção. O estresse oxidativo consome folatos para o reparo do DNA. E o envelhecimento reduz a absorção e aumenta as necessidades para manter uma metilação eficiente.
Os abortos espontâneos recorrentes são uma consequência desconhecida da deficiência de folatos e da hiperhomoisteinemia. Em toda mulher que tenha tido dois ou mais abortos espontâneos, a dosagem de homocisteína e o teste MTHFR deveriam ser sistemáticos.
Os complementos alimentares
O ácido fólico (ácido pteroilglutâmico) é a forma sintética, a mais barata e mais prescrita. Sua desvantagem maior é que requer conversão enzimática (DHFR depois MTHFR) para se tornar ativa, e essa conversão é limitada em quarenta por cento da população.
O metilfolato (5-MTHF, na forma de Quatrefolic ou Metafolin) é a forma ativa, diretamente utilizável, que contorna o polimorfismo MTHFR. É a forma recomendada por Curtay, Mouton e os profissionais em nutrição terapêutica. A dose pré-concepcional é de 400 a 800 microgramas por dia. A dose terapêutica para a hiperhomoisteinemia é de 1 a 5 miligramas por dia, sempre associada a B12 e B6.
O ácido folínico (5-formil-THF, leucovorina) é a forma usada em “resgate” após metotrexato. Ela não requer a MTHFR para ser ativa.
Laura substituiu seu ácido fólico por 1 miligrama de metilfolato (Quatrefolic), associado a 1000 microgramas de metilcobalamina (B12 ativa), 25 miligramas de P5P (B6 ativa) e 25 miligramas de riboflavina-5’-fosfato (B2 ativa). Em dois meses, sua homocisteína passou de 18 para 7 micromoles por litro. Ela engravidou quatro meses depois e levou sua gravidez a termo sem complicações. A chave, desta vez, encaixava na fechadura.
Para avaliar seu status de folatos, faça o questionário de deficiência em B9 no meu site.
Para saber mais
- Avaliação pré-concepcional: os exames que seu médico esquece
- Epigenética e nutrição: o que você come reprograma seus genes
- Vitamina B12 (cobalamina): metilação, neurologia e anemia perniciosa
- Acetilcolina: o neurotransmissor esquecido de sua memória
Fontes
- Wilcken, Bridget, et al. “Geographical and ethnic variation of the 677C>T allele of 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR).” Journal of Medical Genetics 40.8 (2003): 619-625.
- Czeizel, Andrew E., e Istvan Dudas. “Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation.” New England Journal of Medicine 327.26 (1992): 1832-1835.
- Curtay, Jean-Paul. Nutrithérapie: bases scientifiques et pratique médicale. Testez Éditions, 2016.
- Mouton, Georges. Écologie digestive. Marco Pietteur, 2004.
- Hertoghe, Thierry. Atlas de médecine hormonale et nutritionnelle. Luxembourg: International Medical Books, 2006.
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