Epigenetica e nutrizione: quello che mangi riprogramma i tuoi geni

Si chiama Thomas, ha 38 anni, e mi pone una domanda che sento sempre più spesso: « Mio padre è diabetico, mia madre ha avuto un cancro al seno, mio nonno è morto d’infarto a 60 anni. È scritto nei miei geni? Posso fare qualcosa al riguardo? » La risposta è sì. E no. Sì, ha predisposizioni genetiche. No, queste predisposizioni non sono una condanna. Perché tra il gene e la malattia esiste un continente intero che la scienza esplora da vent’anni: l’epigenetica. E questo continente lo attraversi tre volte al giorno, ad ogni pasto.

L’epigenetica è probabilmente la scoperta più importante della biologia del XXI secolo. Dice questo: i tuoi geni non cambiano, ma possono essere accesi o spenti da modificazioni chimiche che non toccano la sequenza del DNA. Queste modificazioni sono sensibili all’ambiente: alimentazione, stress, tossici, attività fisica. E alcune sono ereditabili, trasmesse alle generazioni successive. Il DNA è la partitura. L’epigenetica è l’interpretazione. E tu sei il direttore d’orchestra.

« L’epigenetica è lo studio dei processi attraverso i quali il genotipo, l’insieme dei geni in interazione con l’ambiente, genera il fenotipo. » Conrad Waddington, 1942

Il DNA non è nudo

Per capire l’epigenetica, devi capire come il DNA è organizzato nel nucleo delle tue cellule. Ogni cellula umana contiene 2 metri di DNA (6 miliardi di coppie di basi, ciascuna distanziata di 0,34 nanometri), compattati in un nucleo di 10 micrometri di diametro. La lunghezza totale del DNA di un corpo umano (50.000 miliardi di cellule) supera 100.000 miliardi di metri: cioè 670 volte la distanza Terra-Sole¹. Come organizzare 2 metri in uno spazio di 10 micrometri? Attraverso la cromatina.

Il DNA non è mai nudo. È avvolto intorno a proteine chiamate istoni. Otto istoni (due copie di H2A, H2B, H3 e H4) formano un ottamero intorno al quale si avvolge una sequenza di 146 nucleotidi di DNA. L’insieme: ottamero più DNA: si chiama nucleosoma². È la perla elementare della collana della cromatina. La fibra di 11 nanometri così formata è l’eucromatina: una struttura non compattata, accessibile, dove i geni possono essere trascritti (letti, espressi, tradotti in proteine). Quando l’istona H1 si fissa e ammassa i nucleosomi in solenoide, si ottiene una fibra di 30 nanometri, l’eterocromatina: compatta, inaccessibile, trascrizionalmente inattiva³. I geni che si trovano lì sono silenziati.

L’eterocromatina è di due tipi. L’eterocromatina costitutiva è stabile, irreversibile, presente in tutte le cellule (regioni centromeriche e telomeriche). L’eterocromatina facoltativa è reversibile: contiene geni che sono attivi in certi tipi cellulari e inattivi in altri⁴. È questa eterocromatina facoltativa che è il terreno di gioco dell’epigenetica. Ed è qui che l’alimentazione entra in scena.

Il codice degli istoni: un linguaggio biochimico

Gli istoni non sono semplici bobine inerte. Le loro estremità N-terminali sporgono dal nucleosoma e sono il bersaglio di modificazioni post-traduzionali che formano un vero codice biochimico: il codice degli istoni⁵. Queste modificazioni includono l’acetilazione (aggiunta di un gruppo acetile per mezzo delle HAT: istone acetiltransferasi), la metilazione (aggiunta di un gruppo metile per mezzo delle HMT: istone metiltransferasi), la fosforilazione (aggiunta di un fosfato per mezzo di chinasi), l’ubiquitinilazione, la sumoilazione, la glicosilazione e persino la biotinilazione (aggiunta di biotina, cioè di vitamina B8)⁶.

Ogni modificazione è reversibile. Le HAT acetilano le lisine. Le HDAC (istone desacetilasi) le desacetilano. Le HMT metilano. Le demetilasi demetilano. Il Prof. Laure Weill, nel suo corso al DU di Micronutrizione, utilizza la metafora dei writers (coloro che scrivono i marcatori), degli erasers (coloro che li cancellano) e dei readers (coloro che li leggono e innescano un’azione)⁷.

L’acetilazione delle lisine degli istoni H3 e H4 apre la cromatina. Le lisine sono caricate positivamente a pH neutro e interagiscono fortemente con il DNA (caricato negativamente). Quando le HAT le acetilano, la carica positiva è neutralizzata, il legame con il DNA si allenta, il DNA diventa accessibile ai fattori di trascrizione: i geni si esprimono⁸. La trimetilazione di H3K9, al contrario, recluta la proteina HP1 (Heterochromatin Protein 1) che chiude la cromatina e propaga l’eterocromatinizzazione da vicino in vicino⁹. Stessa lisina, modificazioni diverse, effetti opposti. È il codice.

La metilazione del DNA: quando i geni sono silenziati

La seconda grande modificazione epigenetica è la metilazione del DNA stessa. Le DNA metiltransferasi (DNMT) aggiungono un gruppo metile (-CH3) sulle citosine situate nei dinucleotidi CpG (una C seguita da una G). Questi dinucleotidi CpG sono spesso raggruppati in « isole CpG » nelle regioni promotrici dei geni¹⁰. Quando le isole CpG di un promotore sono metilate, il gene è silenziato.

Il meccanismo è elegante. I CpG metilati reclutano proteine con MBD (Methyl-CpG Binding Domain) come MeCP2. MeCP2 recluta HDAC, che desacetilano gli istoni vicini, e HMT che metilano H3K9. H3K9 metilato recluta HP1. HP1 recluta altre DNMT. E l’anello si chiude: la metilazione del DNA provoca la compattazione della cromatina, che provoca ulteriore metilazione¹¹. Il silenzio si propaga e si mantiene in modo stabile, incluso durante la divisione cellulare, perché DNMT1 riconosce i CpG metilati sul filamento parentale e metila i CpG corrispondenti sul filamento neosintetizzato¹².

È attraverso questo meccanismo che le cellule del tuo fegato restano cellule epatiche e non diventano neuroni, anche se contengono esattamente lo stesso DNA. I geni « neuronali » sono metilati e silenziosi nel fegato. I geni « epatici » sono metilati e silenziosi nel cervello. L’epigenetica è la memoria dell’identità cellulare.

I topi agouti: la prova dell’alimentazione

Nel 1998, Craig Cooney e il suo team dell’Arkansas hanno condotto un esperimento che ha cambiato la biologia. Hanno preso topi portatori dell’allele Avy (agouti viable yellow): un elemento trasponibile (IAP) inserito nel gene agouti controlla in modo aberrante la sua espressione. Quando questo promotore IAP è attivo, il topo è giallo, obeso, e presenta una suscettibilità aumentata al diabete e ai cancri. Tutti i topi hanno esattamente lo stesso genoma¹³.

Cooney ha nutrito due gruppi di topi gestanti. Il gruppo A ha ricevuto un’alimentazione standard. Il gruppo B è stato integrato con donatori di metile: metionina, acido folico (vitamina B9) e zinco: i precursori della S-adenosilmetionina (SAMe), il donatore universale di gruppi metile nell’organismo¹⁴.

Risultato: nel gruppo A (non integrato), tutti i topi sono nati gialli e obesi. Nel gruppo B (integrato con donatori di metile), la maggior parte dei topi è nata marrone e di peso normale. Stesso genoma. Stesso allele Avy. Ma l’alimentazione materna, fornendo i substrati della metilazione, ha causato la metilazione delle isole CpG del promotore IAP, silenziando l’espressione aberrante del gene agouti. L’alimentazione della madre ha riprogrammato l’epigenoma della discendenza.

Non è teoria. È biochimica sperimentale. Ed è esattamente quello che la naturopatia dice da un secolo quando insiste sull’importanza dell’alimentazione durante la gravidanza. La crema Budwig di Kousmine, ricca di vitamine B e zinco, non è una fissazione. È un’integrazione di donatori di metile.

La carestia olandese: quando la carenza si trasmette

La storia umana ha fornito una prova tragica della trasmissione epigenetica transgenerazionale. Durante l’inverno 1944-1945, i Paesi Bassi hanno sofferto una carestia catastrofica. Le donne incinte durante questo periodo hanno dato alla luce bambini più piccoli del normale. Ma quello che ha stupito gli epidemiologi è che i nipoti di queste donne erano anch’essi più piccoli della media, anche se non avevano mai conosciuto la carestia¹⁵.

La spiegazione è epigenetica. La carenza di donatori di metile (acido folico, B12, metionina, zinco) durante la gravidanza ha provocato una diminuzione della metilazione del DNA a livello del gene IGF-2 (Insulin-like Growth Factor 2) nella regione differenzialmente metilata RDM1. L’ipometilazione di RDM1 ha modificato l’espressione di IGF-2, riducendo la crescita fetale. E questa modificazione è stata trasmessa alla generazione successiva attraverso l’impronta parentale¹⁶. La carestia della nonna ha tracciato un segno nel DNA dei suoi nipoti.

Lo stress, le api e i gemelli

L’epigenetica non riguarda solo l’alimentazione. Anche lo stress modifica l’epigenoma. Gli esperimenti di adozione incrociata nei ratti (Meaney e Szyf, McGill University) l’hanno dimostrato in modo spettacolare. I piccoli di madri stressate (poco leccamento, istinto materno debole) adottati da madri calme (leccamenti frequenti) diventano calmi. I piccoli di madri calme adottati da madri stressate diventano stressati¹⁷. Il fenotipo « stressato » non è genetico. È epigenetico. L’ambiente post-natale modifica i marcatori di metilazione a livello del recettore ai glucocorticoidi nell’ippocampo, riprogrammando durevolmente l’asse HPA (ipotalamo-ipofisi-surrene) dell’animale.

Nell’ape, la dimostrazione è ancora più impressionante. La larva nutrita 21 giorni con pappa reale diventa una regina fertile che vive 3-5 anni. La larva con genoma identico, nutrita 3 giorni di pappa reale poi di miele e polline, diventa un’operaia sterile che vive poche settimane. La pappa reale inibisce la DNMT3 (la DNA metiltransferasi de novo). Su 10.000 geni analizzati, 560 sono metilati diversamente tra regine e operaie¹⁸. Stesso DNA. Alimentazione diversa. Destino biologico radicalmente opposto.

Gli studi su gemelli monozigoti forniscono il tocco finale. A 3 anni, i gemelli identici hanno un epigenoma identico. A 50 anni, i loro epigenomi hanno diverge considerevolmente¹⁹. L’alimentazione, lo stress, i tossici, l’attività fisica, le infezioni: cinquant’anni di ambiente diverso hanno tracciato marcatori epigenetici diversi sullo stesso DNA. È per questo che un gemello può sviluppare un cancro e l’altro no. Non è genetica. È epigenetica.

Epigenetica e cancro: quando i lucchetti saltano

Il cancro è una malattia epigenetica tanto quanto genetica. Il Prof. Weill identifica due tipi di modificazioni epigenetiche nelle cellule cancerose²⁰. In primo luogo, un’ipometilazione globale delle regioni ripetute e degli elementi trasponibili del DNA: questa demetilazione provoca instabilità genomica (riarrangiamenti cromosomici, traslocazioni) e l’attivazione di oncogeni normalmente silenziosi. In secondo luogo, un’ipermetilazione specifica dei promotori di geni soppressori di tumori, di geni del ciclo cellulare, della riparazione del DNA e dell’apoptosi: questi geni protettivi sono silenziati.

L’interesse principale di questa scoperta è che le modificazioni epigenetiche sono reversibili. A differenza delle mutazioni genetiche, che sono definitive, la metilazione può essere rimossa, gli istoni possono essere riaseatilati. È il fondamento delle terapie epigenetiche del cancro (inibitori di DNMT, inibitori di HDAC) ed è anche il fondamento della prevenzione nutrizionale: uno stato ottimale in donatori di metile potrebbe proteggere dall’ipometilazione globale che destabilizza il genoma.

I donatori di metile: il tuo kit di riprogrammazione

La S-adenosilmetionina (SAMe) è il donatore universale di gruppi metile nell’organismo. È prodotta dalla metionina (amminoacido essenziale) dalla metionina adenosiltransferasi, in presenza di ATP. Dopo aver donato il suo gruppo metile, la SAMe diventa S-adenosilomocisteina, poi omocisteina. L’omocisteina viene riciclata in metionina da due vie: la via della metionina sintasi (che necessita della vitamina B12 come cofattore e del metil-tetraidrofolato, derivato della vitamina B9, come donatore di metile) e la via della betaina-omocisteina metiltransferasi (che utilizza la betaina, derivata dalla colina)²¹.

Questo ciclo della metilazione è lo stesso che descrivo nell’articolo sulla disintossicazione epatica. Necessita: della metionina (carne, pesce, uova, noci del Brasile), della vitamina B9 (acido folico sotto forma di metilfolato: spinaci, asparagi, fegato, legumi), della vitamina B12 (metilcobalamina: carne, pesce, uova: assente nei vegetali), dello zinco (cofattore della metionina sintasi, dettagliato nell’articolo sullo zinco), e della colina/betaina (uova, fegato, barbabietola).

Un deficit in uno di questi nutrienti compromette il ciclo della metilazione, riduce la disponibilità di SAMe, e potenzialmente modifica l’espressione di centinaia di geni per ipometilazione. È la spiegazione biochimica dell’esperimento dei topi agouti. È la spiegazione biochimica della carestia olandese. Ed è la spiegazione biochimica dell’importanza capitale dell’integrazione preconcezionale in B9 e B12.

Quello che Thomas ha capito

Thomas non è condannato dai geni di suo padre, sua madre e suo nonno. I suoi geni sono la sua partitura. Ma il modo in cui questa partitura sarà suonata dipende dalla sua alimentazione, dal suo stile di vita, dalla sua gestione dello stress e dal suo stato in donatori di metile. Il suo bilancio ha rivelato un’omocisteina a 13 µmol/L (deficit di metilazione), uno zinco sierico basso e un consumo quasi nullo di verdure a foglia verde (folati) e di pesce (B12, omega-3).

Il protocollo era semplice e potente: correzione del deficit in B9 (metilfolato 400 µg/giorno), B12 (metilcobalamina 1000 µg/giorno), zinco bisglicinato (25 mg/giorno), e colina (attraverso due uova al giorno e lecitina di girasole). Alimentazione ricca di verdure a foglia verde, legumi, piccoli pesci grassi. Riduzione dello stress attraverso la coerenza cardiaca. Come sviluppo nell’articolo sull’invecchiamento cellulare, le sirtuine attivate da NAD sono esse stesse importanti regolatori epigenetici (desacetilasi di istoni). E soprattutto, la consapevolezza che le sue scelte quotidiane non sono banali: scrivono, ogni giorno, i marcatori epigenetici che determineranno se i geni di suscettibilità al diabete, al cancro e alle malattie cardiovascolari saranno accesi o spenti.

L’epigenetica non dice che i geni non contano. Dice che i geni non sono il destino. Dice che l’ambiente: e in primo luogo l’alimentazione: ha il potere di riprogrammare l’espressione genica, in questa generazione e nelle seguenti. È forse il messaggio più potente di tutta la biologia moderna. Ed è un messaggio di speranza.

Vuoi valutare il tuo stato? Compila il questionario vitamina B12 gratuito in 2 minuti.

---

Per approfondire

• Vitamina B12 (cobalamina): metilazione, neurologia e anemia perniciosa
• Vitamina B9 (folati): metilazione, gravidanza e omocisteina
• Anemia: comprendere le cause profonde e agire naturalmente
• Cancro e alimentazione: quello che la micronutrizione cambia nell’equazione

Per cucinare in modo sano, PranaCook propone utensili in acciaio inox senza perturbatori endocrini.

Footnotes

1. Weill L. Genetica ed epigenetica. DU di Micronutrizione (MAPS). Diapositiva 15: « Lunghezza DNA in 1 cellula = 2 metri. Lunghezza totale = 670 × la distanza Sole-Terra. » ↩

2. Weill L. DU di Micronutrizione. Diapositive 18-19: « Nucleosoma: ottamero (2×H2A, H2B, H3, H4) + 146 nucleotidi di DNA. 1° livello di compattazione, 11 nm. » ↩

3. Weill L. DU di Micronutrizione. Diapositive 21-22: « 2° livello di compattazione: H1 → solenoide 30 nm → eterocromatina. » ↩

4. Weill L. DU di Micronutrizione. Diapositive 26-27: « Eterocromatina costitutiva (stabile, irreversibile) vs facoltativa (reversibile, dipendente dal tipo cellulare). » ↩

5. Weill L. DU di Micronutrizione. Diapositive 30-35: « Il codice degli istoni: combinazioni di modificazioni controllano l’espressione genica. » ↩

6. Weill L. DU di Micronutrizione. Diapositiva 34: « Biotinilazione: aggiunta di biotina (vitamina B8). » ↩

7. Weill L. DU di Micronutrizione. Diapositiva 38: « Writers (HAT, HMT), Erasers (HDAC, demetilasi), Readers (HP1, Polycomb). » ↩

8. Weill L. DU di Micronutrizione. Diapositiva 42: « Acetilazione delle lisine: neutralizzazione della carica positiva → DNA accessibile → attivazione trascrizione. » ↩

9. Weill L. DU di Micronutrizione. Diapositiva 43: « Trimetilazione H3K9 → reclutamento HP1 → propagazione eterocromatinizzazione. » ↩

10. Weill L. DU di Micronutrizione. Diapositive 48-49: « Metilazione delle citosine sulle isole CpG → repressione trascrizionale. » ↩

11. Weill L. DU di Micronutrizione. Diapositive 52-53: « MBD → HDAC → HMT → HP1 → DNMT → propagazione e mantenimento degli stati epigenetici repressivi. » ↩

12. Weill L. DU di Micronutrizione. Diapositiva 58: « DNMT1 riconosce le isole metilate del filamento parentale e metila le isole CpG del filamento neosintetizzato. » ↩

13. Weill L. DU di Micronutrizione. Diapositiva 73: « Allele agouti viable yellow: topo giallo, obeso, suscettibile al diabete e cancri. » ↩

14. Weill L. DU di Micronutrizione. Diapositiva 74: « Cooney 1998: integrazione con metionina, acido folico e zinco → metilazione dei CpG del promotore IAP → mantello marrone, non obeso. » ↩

15. Weill L. DU di Micronutrizione. Diapositiva 80: « Carestia Olanda 1944-1945: bambini più piccoli del normale, e i loro bambini pure. Modificazioni epigenetiche trasmesse alle generazioni successive. » ↩

16. Weill L. DU di Micronutrizione. Diapositiva 81: « Diminuzione della metilazione a livello del gene IGF-2 nella regione RDM1. » ↩

17. Weill L. DU di Micronutrizione. Diapositive 76-77: « Esperimenti di adozione incrociata: il fenotipo stressato è epigenetico, non genetico. » ↩

18. Weill L. DU di Micronutrizione. Diapositiva 79: « Pappa reale inibisce DNMT3. Su 10.000 geni, 560 metilati diversamente tra regine e operaie. » ↩

19. Weill L. DU di Micronutrizione. Diapositiva 83: « Gemelli 3 anni: epigenoma identico. Gemelli 50 anni: epigenomi divergenti. » ↩

20. Weill L. DU di Micronutrizione. Diapositiva 85: « Cancro: ipometilazione globale → instabilità genomica + ipermetilazione specifica → silenziamento geni soppressori di tumori. » ↩

21. Weill L. DU di Micronutrizione. Diapositiva 74 + biochimica della metilazione: « SAMe = donatore universale. Necessita metionina, B9, B12, zinco. » ↩