Pauline tiene treinta y cuatro años, está embarazada de su primer hijo y lo hace todo bien. Alimentación ecológica, sin alcohol, sin tabaco, yoga prenatal dos veces por semana. Su ginecólogo es tranquilizador: las ecografías son normales, los análisis de sangre también. Pero cuando leyó los resultados del estudio ELFE sobre mujeres embarazadas francesas, algo se rompió en ella. Se encontraron en la sangre del cordón de recién nacidos franceses hasta 43 pesticidas de 99 buscados superando los límites de cuantificación1. Cuarenta y tres moléculas químicas en el primer baño de sangre de un bebé que aún no ha tomado su primer aliento. Pauline lo hace todo bien, y sin embargo, su bebé ya está sumergido en un cóctel químico antes incluso de nacer.
Esta paradoja ilustra un concepto que el Prof. Xavier Coumoul, toxicólogo en la universidad París Descartes y en el INSERM, enseña en el DU de Micronutrición: el exposoma. Esta palabra, inventada por el Prof. Chris Wild del Centro Internacional de Investigación sobre el Cáncer (CIRC), designa “la totalidad de las exposiciones ambientales sufridas por un individuo, desde la concepción hasta la muerte”2. El exposoma es el equivalente ambiental del genoma. Si nuestros genes son el plano de construcción de nuestro cuerpo, el exposoma es el conjunto de agresiones que este cuerpo sufre durante toda una vida. Y el Prof. Coumoul comienza su clase con una imagen impactante: un nematodo (C. elegans) posee 20 000 genes. El ser humano posee 21 000. Mil genes más que el gusano. Los genes no lo explican todo.
“El ambiente, en sentido amplio, explica la mayoría de las enfermedades crónicas. Según la definición retenida, su parte en la patología cambia considerablemente.” Prof. Xavier Coumoul, DU MAPS 2020, clase #04 “Exposoma y desintoxicación”3
Si buscas comprender por qué estás cansado, por qué tus hormonas se descontrolan, por qué tu tiroides ralentiza o por qué tu sistema inmunitario se dispara a pesar de una alimentación correcta, la respuesta se encuentra quizás en lo que respiras, lo que aplicas en tu piel y lo que acumulas en tu tejido adiposo desde treinta o cuarenta años sin saberlo.
Tus genes cargan el arma, el ambiente aprieta el gatillo
El Prof. Coumoul abre su clase con un recordatorio fundamental que recontextualiza la genética tal como la entendemos habitualmente. El ser humano comparte el 99,9% de su genoma con otros humanos. Las diferencias entre individuos se encuentran en el 0,1% de variaciones genéticas. Y sin embargo, las incidencias de cánceres, diabetes, enfermedades autoinmunes y trastornos tiroideos varían considerablemente de un país a otro, de una región a otra, de una generación a otra. Cuando mujeres japonesas, que tienen una baja tasa de cáncer de mama en Japón, migran a California, su riesgo se iguala al de las estadounidenses en una o dos generaciones4. Mismo genoma, ambiente diferente, resultado diferente.
El estudio Rappaport et al. (2014), citado en la clase, cuantifica la contribución de los agentes ambientales a las enfermedades crónicas. Los resultados son concluyentes: la parte ambiental está “lejos de ser despreciable”. El Prof. Coumoul clasifica los agentes patógenos en tres categorías. Los agentes físicos (UV, temperatura, radiaciones ionizantes). Los agentes biológicos (virus, bacterias). Y los agentes químicos, que constituyen el núcleo de su enseñanza: hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), disruptores endocrinos (DE), contaminantes orgánicos persistentes (COP), metales pesados, pesticidas, solventes, plastificantes, aditivos alimentarios.
Lo que hace el tema tan complejo es que nunca estamos expuestos a un solo agente. Estamos expuestos permanentemente a mezclas de cientos de moléculas simultáneamente. El Prof. Coumoul resume esta realidad con una franqueza desarmante: “Un grano de polvo, una partícula atmosférica, el humo del tabaco contienen miles de moléculas. Más de 100 000 moléculas químicas están en nuestro ambiente. Tenemos conocimientos solo de algunos miles.”5
En naturopatía, Marchesseau hablaba de toxemia exógena: la acumulación de sustancias extrañas en el organismo que sobrecarga los emuntorios y degrada el terreno. El concepto de exposoma es la traducción científica moderna de esta intuición de cien años. Excepto que ahora tenemos las pruebas epidemiológicas, los estudios experimentales y los mecanismos moleculares para sustentarla.
Disruptores endocrinos: cuando la hormona es un impostor
Los disruptores endocrinos son los contaminantes más mediatizados, y con razón. Su definición por la OMS en 2012 es inequívoca: “Una sustancia exógena que altera las funciones del sistema endocrino y provoca en consecuencia efectos nocivos en un organismo íntegro, su descendencia o subpoblaciones.”6
El Prof. Coumoul traza la historia de su descubrimiento. En 1962, Rachel Carson publica Silent Spring, que alerta por primera vez sobre los efectos de los pesticidas organoclorados (DDT) en la fauna. En 1991, la conferencia de Wingspread reúne a los primeros científicos que formalizan el concepto de disrupción endocrina. Las primeras observaciones son ecotoxicológicas: malformaciones del sistema reproductor en caimanes de lagos contaminados en Florida, hermafroditismo en anfibios expuestos a atrazina. La transposición a humanos sigue naturalmente, basada en la comparación de mecanismos de acción.
Los objetivos moleculares de los DE son múltiples. Las hormonas esteroides (estrógenos y andrógenos) son las más estudiadas, pero el Prof. Coumoul insiste en que los DE también afectan a las hormonas tiroideas (lo que explica la epidemia actual de disfunción tiroidea), neurotransmisores, insulina y señales implicadas en el desarrollo embrionario. Ciento uno de los pesticidas de doscientos ochenta y siete evaluados por la EFSA afectan la tiroides7. Es más de un tercio.
Los mecanismos de la disrupción endocrina son variados. Un DE puede fijarse en un receptor hormonal y activarlo (efecto agonista), bloquear un receptor e impedir que la hormona natural actúe (efecto antagonista), modificar las enzimas de síntesis hormonal (como la aromatasa, que convierte andrógenos en estrógenos), o perturbar los transportadores sanguíneos de hormonas. Los objetivos moleculares identificados en la clase son los receptores (ER, AR, TR), las enzimas (CYP, aromatasa) y los transportadores. Como explico en el artículo sobre los disruptores endocrinos en la cocina, estas moléculas están omnipresentes en nuestro día a día: plásticos alimentarios, revestimientos antiadherentes, cosméticos, empaques, agua del grifo.
COP: los contaminantes que nunca se van
El Prof. Coumoul dedica una sección completa de su clase a los contaminantes orgánicos persistentes (COP). Su nombre lo dice todo: persisten. A diferencia de los bisfenoles o los ftalatos que se metabolizan y excretan en horas o días, los COP resisten al metabolismo de xenobióticos y se acumulan en el organismo durante años, incluso décadas.
Dos propiedades los distinguen de otros contaminantes. Su lipofilicidad (afinidad por las grasas) hace que se concentren en el tejido adiposo, el hígado y el cerebro. Su resistencia al metabolismo hepático hace que una vez entrados en el organismo, se eliminen muy lentamente. Los COP más conocidos son las dioxinas (TCDD), los PCB (policlorobifenilos), los pesticidas organoclorados (DDT, HCH, clordano) y los retardantes de llama bromados (PBDE).
El ejemplo más impactante de la clase es el del Agente Naranja, el desfoliante masivamente pulverizado por el ejército estadounidense en Vietnam, altamente contaminado con TCDD (dioxina). Los estudios epidemiológicos en veteranos y poblaciones vietnamitas expuestas muestran un aumento masivo de diabetes tipo 2, cánceres y malformaciones congénitas8. Pero el Prof. Coumoul no se limita a exposiciones accidentales o militares. Cita estudios recientes realizados en la población general: el estudio NHANES (población estadounidense, 1999-2002) muestra una asociación significativa entre las concentraciones sanguíneas de dos dioxinas y el riesgo de diabetes tipo 29. Y esta asociación se observa a dosis de exposición crónica baja, las que todos sufrimos diariamente.
El estudio de Ruzzin et al. (2010) confirma estas observaciones en rata: animales alimentados con aceite de salmón contaminado con COP desarrollan esteatohepatosis mayor (hígado graso), insulinorresistencia y síndrome metabólico, incluso sin dieta hipercalórica. Pierre et al. (2014) muestran que una exposición semanal de ratones a TCDD induce trastornos metabólicos. El vínculo entre COP e insulinorresistencia ya no es una hipótesis: es un hecho experimental.
El tejido adiposo: ¿amigo o enemigo?
Un concepto fascinante emerge de la clase: el papel paradójico del tejido adiposo frente a los COP. El Prof. Coumoul cita los trabajos de Jandacek, Geyer y Lassiter que muestran una correlación entre la masa grasa de animales y su supervivencia a una exposición aguda a dioxina. Cuanto más graso es el animal, más sobrevive. El Prof. Coumoul resume esta observación con una fórmula provocadora: “Supervivencia de los más gordos: Survival of the Fattest”10.
El mecanismo es lógico. Los COP, liposolubles, se concentran en el tejido adiposo en lugar de en los órganos vitales (cerebro, hígado, riñones). El tejido graso actúa como trampa protectora: secuestra los contaminantes y protege los tejidos nobles. Pero esta protección tiene un reverso. Cuando el tejido adiposo se reduce, durante una dieta de pérdida de peso por ejemplo, los COP almacenados se liberan bruscamente en la circulación sanguínea. Es el estudio de Hue (2006) publicado en Obesity Surgery que demuestra este fenómeno en pacientes sometidos a cirugía bariátrica11.
Este fenómeno tiene implicaciones prácticas mayores en naturopatía. Cuando un paciente me consulta para pérdida de peso y sospecho una carga tóxica importante (exposición ocupacional, vida en zona industrial o agrícola, consumo de peces depredadores), nunca inicio una dieta restrictiva brutal. Siempre comienzo con un drenaje hepático previo de cuatro a seis semanas para preparar el hígado a metabolizar los COP que se liberarán. Es el principio de la detox de primavera adaptado a un contexto toxicológico real.
El efecto cóctel: cuando nada más nada igual algo
Es probablemente el concepto más preocupante de la clase. El Prof. Coumoul cita la fórmula de Raymond Devos: “Nada, es nada. 2 veces nada, es casi nada. Pero 3 veces nada, ya es algo.”12 Aplicada a la toxicología, esta broma resume el efecto cóctel: sustancias individualmente no tóxicas a dosis bajas pueden volverse tóxicas cuando se mezclan.
El estudio de Kortenkamp (2007) es el pilar experimental de este concepto. Muestra que la suma de dosis por debajo del umbral de varios disruptores endocrinos puede exceder el umbral tóxico regulatorio, aquel que se supone nos protege. Nuestra regulación evalúa la toxicidad sustancia por sustancia, aisladamente. Pero en la vida real, nunca estamos expuestos a una sustancia aislada. Estamos expuestos simultáneamente a decenas, incluso cientos de moléculas que interactúan entre sí según mecanismos de aditividad, sinergia o antagonismo aún “mal caracterizados” según las propias palabras del Prof. Coumoul.
Es por eso que puedes tener síntomas aunque cada medida individual esté “dentro de los límites”. El bisfenol en tu lata de conserva está por debajo del umbral. El ftalato en tu champú está por debajo del umbral. El pesticida en tu manzana está por debajo del umbral. Pero la combinación de los tres en tu organismo quizás exceda un umbral que nadie ha medido nunca, porque nadie mide los cócteles.
Los 7 desafíos de la toxicología moderna
El Prof. Coumoul identifica siete desafíos que la toxicología debe enfrentar para comprender el impacto real del exposoma en la salud13.
El primero es la calidad de la exploración de la exposición. ¿Cómo medir a qué estuvo expuesto un individuo durante cuarenta años? Los biomarcadores (metabolitos urinarios, aductos al ADN, dosajes sanguíneos) capturan solo un momento T de la exposición. El metagenoma intestinal, el metaboloma y los enfoques ómicos abren nuevas pistas pero siguen siendo experimentales.
El segundo es la cuestión de los mezclas. La aditividad (1+1=2), la sinergia (1+1=5) y el antagonismo (1+1=0,5) son los tres escenarios posibles cuando dos sustancias se encuentran en el organismo. La regulación actual ignora estas interacciones.
El tercero es el tiempo. La reiteración de la exposición (tabaquismo diario durante treinta años), la persistencia interna (dioxina en el tejido adiposo) y los efectos diferidos (exposición in utero, enfermedad cuarenta años después) hacen que la evaluación del riesgo sea extremadamente compleja.
El cuarto es la dosis. Paracelso afirmaba en el siglo XVI que “la dosis hace el veneno”. Pero los disruptores endocrinos han mostrado que la relación dosis-efecto no siempre es lineal. Algunas sustancias son más tóxicas a dosis muy bajas que a dosis media (curva en U invertida). El dogma de Paracelso está sacudido.
El quinto es la relevancia de los modelos experimentales. Las ratas de laboratorio no son humanos. Las extrapolaciones interespecíficas siguen siendo una fuente de incertidumbre mayor.
El sexto es la vulnerabilidad de ciertos estadios de desarrollo. El feto, el recién nacido, el niño prepuberal y la mujer embarazada son infinitamente más vulnerables que el adulto. El sistema nervioso central se desarrolla de la tercera semana in utero a veinte años. El sistema inmunitario madura de la octava semana prenatal a diez años. Una exposición durante estas ventanas críticas puede tener consecuencias irreversibles que solo se detectarán décadas después. Es el concepto de programación del desarrollo o toxicidad del desarrollo, potencialmente mediada por mecanismos epigenéticos.
El séptimo es un retorno a lo que creíamos saber. Los paradigmas de la toxicología clásica se cuestionan por los DE, los efectos cóctel y la toxicidad del desarrollo. Como resume Coumoul: hay que “volver sobre lo que pensábamos saber”.
El metabolismo de xenobióticos: tu máquina para desintoxicarte
El Prof. Coumoul detalla el sistema de desintoxicación hepática en tres fases, un sistema que el naturópata debe conocer íntimamente para acompañar efectivamente a sus pacientes14.
La fase I es asegurada por los citocromos P450 (CYP), una familia de enzimas que hacen el xenobiótico más reactivo por oxidación, reducción o hidrólisis. El CYP3A4 es el más abundante y metaboliza aproximadamente el 50% de los medicamentos. El CYP1A1, el CYP2E1 y el CYP2D6 son otras enzimas importantes. Estas enzimas están reguladas por receptores nucleares (AhR, PXR/CAR, PPAR) que detectan la presencia de xenobióticos y adaptan la expresión enzimática. Es un mecanismo de adaptación al estrés.
La fase II conjuga el metabolito de fase I con una molécula hidrofílica (glutatión, ácido glucurónico, sulfato, glicina, acetil) para hacerlo soluble en agua y por lo tanto excretable. El glutatión es el conjugante más importante. Por eso la NAC (N-acetilcisteína), precursor del glutatión, es una herramienta fundamental en naturopatía toxicológica.
La fase III expulsa el conjugado fuera de la célula hepática hacia la bilis (eliminación fecal) o hacia la sangre (eliminación renal) a través de transportadores de membrana (glicoproteína P, MRP, OATP).
Este sistema funciona maravillosamente cuando está correctamente nutrido. Pero puede verse desbordado cuando la exposición es demasiado importante, cuando los cofactores son insuficientes (carencias de zinc, magnesio, vitaminas B, glutatión), o cuando el hígado ya está sobrecargado por alcohol, medicamentos o esteatosis hepática. La fase I en particular genera intermediarios reactivos que pueden ser más tóxicos que la molécula original. Si la fase II no sigue el ritmo, estos intermediarios se acumulan y crean estrés oxidativo.
Protocolo naturopático de reducción del exposoma
Aquí está el protocolo en tres ejes que uso en consulta para pacientes cuya evaluación sugiere sobrecarga tóxica.
Primer eje: reducir la exposición. Pasar a una alimentación ecológica en la medida de lo posible. Reemplazar los contenedores de plástico por vidrio e acero inoxidable. Elegir cosméticos certificados ecológicos sin ftalatos ni parabenos. Filtrar el agua de bebida (carbón activado mínimo, ósmosis inversa si el presupuesto lo permite). Ventilar el hogar diariamente (los contaminantes del aire interior son a menudo más concentrados que en el exterior). Evitar peces depredadores al final de la cadena alimentaria (atún rojo, pez espada) que bioconcentran metilmercurio, y privilegiar peces pequeños grasientos (sardinas, caballas, anchoas) por los omega-3.
Segundo eje: apoyar la desintoxicación hepática. Las crucíferas (brócoli, col, coliflor, coles de Bruselas) contienen sulforafano, potente inductor de enzimas de fase II a través de la vía NRF2 (citada por Coumoul como uno de los receptores clave de la respuesta al estrés oxidativo). La NAC (600 a 1200 mg por día) apoya la síntesis de glutatión. El cardo mariano (silimarina) protege el hepatocito. El desmodio (Desmodium adscendens) es el hepatoprotector de referencia en fitoterápica tropical. Las vitaminas del grupo B, el magnesio y el zinc son cofactores indispensables de los citocromos P450 y las enzimas de conjugación.
Tercer eje: favorecer la eliminación. La transpiración (sauna infrarrojo, deporte) permite excretar ciertos contaminantes por vía cutánea. El tránsito intestinal regular evita la reabsorción de tóxicos conjugados excretados en la bilis (ciclo enterohepático). Una hidratación suficiente (1,5 a 2 litros de agua filtrada por día) apoya la eliminación renal. Y en caso de pérdida de peso programada en un paciente potencialmente expuesto, cuatro a seis semanas de drenaje hepático previo antes de cualquier restricción calórica.
La epigenética: la herencia tóxica transgeneracional
El Prof. Coumoul termina su clase con un concepto que da vértigo: los efectos transgeneracionales del exposoma. Los trabajos de Jirtle y Skinner (2007) muestran que la exposición de un organismo a ciertos contaminantes puede modificar la expresión de sus genes por mecanismos epigenéticos (metilación del ADN, modificación de histonas, ARN no codificantes) y que estas modificaciones pueden transmitirse a generaciones posteriores15.
Concretamente, la exposición de una mujer embarazada a un disruptor endocrino puede afectar no solo a su hijo, sino también a sus nietos, a través de modificaciones epigenéticas que se transmiten por la línea germinal. Es lo que se llama programación del desarrollo: una exposición durante la ventana crítica del desarrollo embrionario puede programar enfermedades que no aparecerán hasta décadas después, a una edad en la que nadie hará el vínculo con una exposición prenatal.
Es la razón por la cual Pauline tenía razón al preocuparse. No porque hay que vivir con angustia, sino porque la prevención comienza antes de la concepción. La consulta de preconcepto, que detallo en el artículo sobre la embarazo y micronutrición, debe incluir sistemáticamente un apartado toxicológico: reducción de la exposición a DE, drenaje hepático suave, optimización de las reservas de glutatión y micronutrientes protectores.
Cuándo consultar y límites del enfoque
La toxicología ambiental es un campo complejo y en constante evolución. No se trata de caer en el miedo ni en la negación. Los contaminantes existen, sus efectos están documentados, y tenemos herramientas para reducir nuestra exposición y apoyar nuestra desintoxicación. Pero tampoco se trata de transformar cada consulta en una catástrofe química.
La evaluación de primera intención que recomiendo en caso de sospecha de sobrecarga tóxica comprende un perfil hepático completo (transaminasas, gamma-GT, fosfatasas alcalinas), un dosaje de glutatión reducido, una evaluación del estrés oxidativo (TBARS, SOD, GPx) y, según el contexto, un dosaje de metales pesados urinarios (provocado por DMSA si es necesario). Los dosajes de COP sanguíneos (PCB, dioxinas, pesticidas organoclorados) existen pero siguen siendo costosos y poco accesibles en práctica común.
La buena noticia es que nuestro cuerpo posee un sistema de desintoxicación de una potencia notable. Solo hay que nutrirlo correctamente, no sobrecargarlo, y dejarle tiempo para hacer su trabajo. Como concluye el Prof. Coumoul con pragmatismo: “¿Cuáles soluciones? Es una cuestión social, de producción, de manufactura y de consumo.” La respuesta individual, la que podemos controlar, pasa por el conocimiento, la prevención y el acompañamiento naturopático del terreno.
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Para profundizar
- Tiroides e hígado: el dúo que ignoras y que lo explica todo
- Acetilcolina: el neurotransmisor olvidado de tu memoria
- Alzheimer: la enfermedad metabólica que puedes prevenir 20 años antes
- Anemia: comprender las causas profundas y actuar naturalmente
Fuentes
Footnotes
-
Coumoul X. DU MAPS 2020, clase #04. Diapositiva: datos pesticidas niños. ↩
-
Wild C. The exposome: from concept to utility. Int J Epidemiol. 2012;41(1):24-32. Citado en diapositiva Coumoul. ↩
-
Coumoul X. DU MAPS 2020, clase #04 “Exposoma y desintoxicación”. Diapositiva introductoria. ↩
-
Rappaport SM et al. Environment and Disease Risks. EHP 2014. Citado en diapositiva Coumoul. ↩
-
Coumoul X. DU MAPS 2020, clase #04. Diapositiva: “El universo químico: más de 100 000 moléculas.” ↩
-
IPCS 2002, OMS 2012. Definición oficial de disruptores endocrinos. Citado en diapositiva Coumoul. ↩
-
EFSA. Evaluación de 287 pesticidas en la tiroides: 101 afectan la función tiroidea. Citado en clase Castronovo DU MAPS. ↩
-
Lee DH et al. Endocrine Reviews, August 2014, 35(4):557-601. Agente Naranja y TCDD. Citado en diapositiva Coumoul. ↩
-
Coumoul X. DU MAPS 2020, clase #04. Diapositiva NHANES 1999-2002: dioxinas y diabetes tipo 2. ↩
-
Jandacek RJ et al. 2005; Geyer HJ et al. 1997; Lassiter RR, Hallam TG. 1990. “Survival of the Fattest.” Citado en diapositiva Coumoul. ↩
-
Hue O. Obes Surgery. 2006. Liberación de COP durante pérdida de peso. Citado en diapositiva Coumoul. ↩
-
Kortenkamp A. EHP 2007. Efectos combinados de disruptores endocrinos. Citado en diapositiva Coumoul. ↩
-
Coumoul X. DU MAPS 2020, clase #04. Diapositivas: “Los 7 nuevos desafíos de la toxicología.” ↩
-
Coumoul X. DU MAPS 2020, clase #04. Diapositivas: “Metabolismo de xenobióticos: 3 fases.” ↩
-
Jirtle RL, Skinner MK. Environmental epigenomics and disease susceptibility. Nature Reviews Genetics. 2007;8:253-262. Citado en diapositiva Coumoul. ↩
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