Laura ha ventinove anni. Ha appena avuto un aborto spontaneo a otto settimane di gravidanza, il secondo in un anno. Il suo ginecologo le ha prescritto acido folico a 400 microgrammi al giorno e le ha detto di « riprovare tra tre mesi ». Quando le ho chiesto se avevano dosato la sua omocisteina, mi ha guardato senza capire. Quando ho fatto fare il test, l’omocisteina era a 18 micromoli per litro (il valore ottimale normale è al di sotto di 8). Il suo test genetico MTHFR ha rivelato che era omozigote TT: il suo enzima di conversione dei folati funzionava solo al trenta per cento della sua capacità. L’acido folico che il suo ginecologo le prescriveva, praticamente non poteva convertirlo in forma attiva. È come dare una chiave che non entra nella serratura.
I folati sono il centro nevralgico della metilazione, questa rete biochimica fondamentale che regola l’espressione genica, la sintesi del DNA, la produzione dei neurotrasmettitori e il metabolismo dell’omocisteina. Se di questo articolo ricordi una sola cosa, ricorda questa: non tutti possono utilizzare l’acido folico allo stesso modo, e questa differenza genetica può avere conseguenze importanti sulla salute.
Le cause della carenza di folati
La carenza di folati è la carenza vitaminica più diffusa al mondo. In Francia, nonostante l’assenza di un programma di fortificazione alimentare (al contrario degli Stati Uniti e del Canada che arricchiscono le farine di acido folico dal 1998), gli studi mostrano che il venti-trenta per cento delle donne in età riproduttiva ha apport insufficienti.
L’alimentazione povera di verdure a foglia verde è la prima causa. Il nome « folato » viene dal latino folium, « foglia ». Gli spinaci, la valeriana, i broccoli, gli asparagi, i fagiolini, la lattuga sono le fonti principali. Un’alimentazione povera di verdure a foglia fresca è un’alimentazione povera di folati. E la cottura distrugge il cinquanta-ottanta per cento dei folati, che sono sia termolabili che idrosolubili.
I farmaci antifollati sono una causa iatrogena importante. Il metotrexato (artrite reumatoide, psoriasi, tumori), il trimetoprim (antibiotico), la sulfasalazina (malattie infiammatorie intestinali), gli anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, valproato) e i contraccettivi orali riducono tutti i livelli di folati attraverso meccanismi diversi.
L’alcol è un antagonista potente: riduce l’assorbimento intestinale dei folati, blocca il loro metabolismo epatico e aumenta la loro escrezione renale. La celiachia e le malattie infiammatorie intestinali riducono l’assorbimento. Il fumo aumenta i fabbisogni di folati per la disintossicazione degli xenobiotici.
Il polimorfismo MTHFR C677T non crea una carenza di apporto ma una carenza funzionale: i folati alimentari non vengono convertiti efficacemente nella loro forma attiva (5-MTHF) e si accumulano in forma non utilizzabile. Il quaranta per cento della popolazione europea porta almeno un allele T, e il dieci-quindici per cento è omozigote TT.
I sintomi della carenza
I folati sono indispensabili per la sintesi del DNA (produzione delle basi puriniche e pirimidiniche) e per la metilazione (rimetilazione dell’omocisteina in metionina, produzione di SAMe). I tessuti con turnover rapido sono i primi colpiti.
L’anemia megaloblastica (macrocitica) è il classico segno ematologico: i globuli rossi sono troppo grandi perché la sintesi del DNA è rallentata e le cellule non si dividono correttamente. Il volume globulare medio (VGM) supera 100 fL. La fatica, la pallore e l’affanno ne sono le conseguenze.
Le anomalie del tubo neurale (spina bifida, anencefalia) sono la conseguenza più grave della carenza di folati durante le prime settimane di gravidanza. Il rischio è moltiplicato da due a otto in caso di carenza. In Francia, la prevalenza delle anomalie del tubo neurale non è diminuita negli ultimi trenta anni, al contrario dei paesi che hanno istituito la fortificazione obbligatoria.
I disturbi neuropsichiatrici includono la depressione (la carenza di folati riduce la sintesi di serotonina, dopamina e noradrenalina tramite il SAMe), i disturbi cognitivi, l’irritabilità e a lungo termine un rischio aumentato di demenza. L’iperomocisteinemia che risulta dal deficit di folati è un fattore di rischio cardiovascolare e neurologico indipendente.
Le complicanze ostetriche vanno oltre il tubo neurale: preeclampsia, distacco placentare, ritardo di crescita intrauterino, aborti ricorrenti. L’omocisteina elevata danneggia l’endotelio vascolare placentare e altera la vascolarizzazione uterina.
I micronutrienti essenziali per i folati
La vitamina B12 è il partner indissociabile dei folati nel ciclo di metilazione. Senza B12, il metilofolato (5-MTHF) non può cedere il suo gruppo metile all’omocisteina per trasformarla in metionina. È la « trappola del metilofolato »: senza B12, i folati si accumulano sotto forma di 5-MTHF e non possono essere riciclati. Ecco perché l’integrazione di folati senza B12 può mascherare una carenza di B12 correggendo l’anemia senza correggere i danni neurologici.
La vitamina B2 è il cofattore FAD della MTHFR. Nei portatori del polimorfismo MTHFR C677T, l’integrazione di B2 migliora l’attività residua dell’enzima mutato. La B6 è cofattore della via di transolforazione che converte l’omocisteina in cisteina (via alternativa quando la rimetilazione è satura).
Lo zinco è cofattore della metionina sintasi e della betaina-omocisteina metiltransferasi, due enzimi del ciclo di metilazione.
Le fonti alimentari
Il fegato di pollame è la fonte più ricca con 580 microgrammi per 100 grammi. Gli spinaci crudi forniscono 194 microgrammi per 100 grammi (ma solo 130 dopo la cottura). Gli asparagi contengono 150 microgrammi per 100 grammi. Le lenticchie cotte forniscono 180 microgrammi per 100 grammi. I ceci forniscono 170 microgrammi per 100 grammi. Il lievito di birra contiene 2500 microgrammi per 100 grammi. I broccoli forniscono 108 microgrammi per 100 grammi. L’avocado contiene 81 microgrammi per 100 grammi. Le barbabietole forniscono 110 microgrammi per 100 grammi. Le noci contengono 77 microgrammi per 100 grammi.
Gli apporti raccomandati sono di 300 microgrammi di equivalenti folati alimentari (EFA) al giorno per gli adulti, e 400-800 microgrammi per le donne in gravidanza o in preparazione alla gravidanza. Gli omozigoti MTHFR TT hanno bisogno di dosi superiori di metilofolato.
Gli antagonisti dei folati
Il metotrexato è l’antifollato classico. L’alcol, il tabacco, i contraccettivi orali, gli anticonvulsivanti e il trimetoprim sono gli antagonisti più frequenti nella pratica clinica.
La luce UV distrugge i folati circolanti nel sangue: le popolazioni a pelle chiara esposte al sole hanno esigenze aumentate. Questa è una delle ipotesi evoluzionistiche che spiega perché le popolazioni alle alte latitudini hanno sviluppato una pelle chiara (migliore sintesi di vitamina D ma minore protezione dei folati contro gli UV).
Il tè verde in eccesso contiene catechine che inibiscono la diidrofolato reduttasi, l’enzima di conversione dei folati. L’aspirina ad alte dosi riduce i livelli sierici di folati.
Le cause dimenticate della carenza
Il polimorfismo MTHFR è LA causa dimenticata per eccellenza. Il quaranta per cento della popolazione porta questa variazione e la maggior parte lo ignora. Un semplice test genetico salivare o ematico consente di rilevarlo. Negli omozigoti TT con omocisteina elevata, il passaggio dall’acido folico al metilofolato può essere trasformativo.
L’insufficienza renale cronica aumenta l’eliminazione dei folati. Le malattie autoimmuni (celiachia, Crohn) riducono l’assorbimento. Lo stress ossidativo consuma folati per la riparazione del DNA. E l’invecchiamento riduce l’assorbimento e aumenta i fabbisogni per mantenere una metilazione efficace.
Gli aborti ricorrenti sono una conseguenza poco conosciuta della carenza di folati e dell’iperomocisteinemia. In qualsiasi donna che ha avuto due o più aborti, il dosaggio dell’omocisteina e il test MTHFR dovrebbero essere sistematici.
Gli integratori alimentari
L’acido folico (acido pteroilglutammico) è la forma sintetica, la meno costosa e la più prescritta. Il suo principale inconveniente è che richiede una conversione enzimatica (DHFR poi MTHFR) per diventare attivo, e questa conversione è limitata nel quaranta per cento della popolazione.
Il metilofolato (5-MTHF, sotto forma di Quatrefolic o Metafolin) è la forma attiva, direttamente utilizzabile, che bypassa il polimorfismo MTHFR. È la forma consigliata da Curtay, Mouton e dai professionisti in nutrizione. La dose preconcezionale è di 400-800 microgrammi al giorno. La dose terapeutica per l’iperomocisteinemia è di 1-5 milligrammi al giorno, sempre associata a B12 e B6.
L’acido folinico (5-formil-THF, leucovorina) è la forma utilizzata in « salvataggio » dopo metotrexato. Non richiede la MTHFR per essere attiva.
Laura ha sostituito il suo acido folico con 1 milligrammo di metilofolato (Quatrefolic), associato a 1000 microgrammi di metilcobalamina (B12 attiva), 25 milligrammi di P5P (B6 attiva) e 25 milligrammi di riboflavina-5’-fosfato (B2 attiva). In due mesi, la sua omocisteina è passata da 18 a 7 micromoli per litro. È rimasta incinta quattro mesi dopo e ha portato la gravidanza a termine senza complicazioni. La chiave, questa volta, entrava nella serratura.
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Per approfondire
- Bilan periconcezione: gli esami che il tuo medico dimentica
- Epigenetica e nutrizione: quello che mangi riprogramma i tuoi geni
- Vitamina B12 (cobalamina): metilazione, neurologia e anemia perniciosa
- Acetilcolina: il neurotrasmettitore dimenticato della tua memoria
Fonti
- Wilcken, Bridget, et al. “Geographical and ethnic variation of the 677C>T allele of 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR).” Journal of Medical Genetics 40.8 (2003): 619-625.
- Czeizel, Andrew E., et Istvan Dudas. “Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation.” New England Journal of Medicine 327.26 (1992): 1832-1835.
- Curtay, Jean-Paul. Nutrithérapie: bases scientifiques et pratique médicale. Testez Éditions, 2016.
- Mouton, Georges. Écologie digestive. Marco Pietteur, 2004.
- Hertoghe, Thierry. Atlas di medicina ormonale e nutrizionale. Lussemburgo: International Medical Books, 2006.
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