Cerebro y cognición: lo que la neurobiología te enseña sobre la protección de tus neuronas

Se llama Georges, tiene 63 años, y viene a verme porque olvida las palabras. No todas las palabras. Solo aquellas que necesita en el momento en que las necesita. El nombre de su vecina. El título de la película que vio ayer. El código de su tarjeta de crédito que conoce desde hace veinte años. « ¿Es normal a mi edad, no? » Es la pregunta más peligrosa en neurología. Porque confundimos el envejecimiento cognitivo normal (ralentización de la velocidad de procesamiento, dificultad para hacer dos cosas a la vez) con los primeros signos de un declive patológico. Y porque este declive, en la mayoría de los casos, no es una fatalidad genética. Es un terreno, un enquistamiento, un déficit nutricional que dura desde hace años.

En Francia, 900 000 personas padecen la enfermedad de Alzheimer. 150 000 la enfermedad de Parkinson. 100 000 la esclerosis múltiple¹. Las enfermedades neurodegenerativas están en aumento constante. Y la medicina, a pesar de miles de millones invertidos, sigue sin tener un tratamiento curativo. ¿Por qué? Porque busca el medicamento que salvará las neuronas cuando las neuronas ya están muertas. La pregunta no es cómo reparar un cerebro degenerado. Es cómo prevenir la degeneración comprendiendo qué mantiene las neuronas vivas.

« El hombre debe saber que es del cerebro, y solo del cerebro, de donde vienen nuestros placeres, nuestras alegrías, nuestras risas, y también nuestras penas, nuestros dolores, nuestras tristezas y nuestras lágrimas. » Hipócrates

Las células que no conoces: la glía

Cuando hablamos del cerebro, hablamos de neuronas. Pero las neuronas representan solo el 10 % de las células cerebrales. Las 90 % restantes son células gliales: astrocitos, oligodendrocitos y microglía². Y estas células no son un simple « cemento » de apoyo. Son esenciales cada segundo de tu vida cognitiva.

Los astrocitos son las células más numerosas del sistema nervioso central. Llenan todos los espacios interneuronales y cumplen funciones asombrosas³. Modulan la composición del líquido extracelular alrededor de las neuronas, manteniendo un ambiente iónico óptimo para la transmisión nerviosa. Aíslan las sinapsis para evitar que los neurotransmisores « escapen » hacia las sinapsis vecinas, garantizando la precisión de la señal. Constituyen un componente importante de la barrera hematoencefálica (BHE), esta frontera ultra-selectiva que filtra lo que entra y sale del cerebro. Y alimentan directamente las neuronas proporcionándoles lactato, un combustible energético alternativo a la glucosa.

Los oligodendrocitos fabrican la mielina, esta vaina aislante que envuelve los axones en el sistema nervioso central⁴. La mielina es un enrollamiento de membrana extremadamente denso y rico en lípidos (colesterol, fosfolípidos, galactocerebrosidos), cuya fluidez depende directamente del DHA. Crea segmentos aislados a lo largo del axón, interrumpidos por intervalos desnudos llamados nodos de Ranvier. Es en los nodos de Ranvier donde se concentran los canales iónicos dependientes de voltaje. La señal nerviosa « salta » de un nodo a otro: es la conducción saltatoria, que multiplica la velocidad de propagación por 100 en comparación con un axón sin mielinizar. Sin mielina, la velocidad del pensamiento se desmorona. La esclerosis múltiple es exactamente esto: una destrucción autoinmune de la mielina que fragmenta y ralentiza las señales nerviosas.

La microglía es la policía inmunitaria del cerebro⁵. Estas células patrullan permanentemente, extienden y retraen sus ramificaciones para escanear el ambiente neuronal. Cuando detectan una señal de peligro (lesión, infección, proteína mal plegada), se activan, pierden sus ramificaciones y adoptan una forma ameboide proinflamatoria. Secretan citoquinas, fagocitan los residuos celulares, y participan tanto en la protección como en la destrucción de neuronas. Este es la paradoja de la microglía: protege cuando la activación es aguda y transitoria, pero destruye cuando la activación se vuelve crónica. Y en las enfermedades neurodegenerativas, es la activación crónica la que domina.

El transporte axonal: la logística de tus neuronas

Una motoneurona espinal tiene su cuerpo celular (soma) en la médula espinal y su axón que desciende hasta los músculos del pie. Un metro de largo. Sin embargo, todas las proteínas, todas las enzimas, todas las mitocondrias se fabrican en el soma. ¿Cómo llegan a la terminación sináptica, a un metro de distancia? Por el transporte axonal⁶.

El transporte anterógrado (del soma hacia las extremidades) es asegurado por proteínas motoras llamadas kinesinas, que « caminan » a lo largo de los microtúbulos consumiendo ATP. Transportan mitocondrias, ARN mensajeros, vesículas sinápticas y componentes de membrana hacia la terminación⁷. El transporte retrógrado (de las extremidades hacia el soma) es asegurado por las dineínas. Devuelven las mitocondrias usadas, los factores neurotróficos (BDNF, NGF), los lisosomas y las señales de supervivencia hacia el cuerpo celular.

Este sistema logístico es de una precisión extraordinaria. Y es de una fragilidad extraordinaria. Los microtúbulos son cilindros huecos de tubulina, estabilizados por proteínas asociadas, siendo la más famosa la proteína tau. En la enfermedad de Alzheimer, la proteína tau es hiperfosfrilada, se separa de los microtúbulos, se agrega en masas insolubles llamadas degeneraciones neurofibrillares⁸. Los microtúbulos, privados de estabilización, se desensamblan. El transporte axonal se desmorona. Las mitocondrias ya no se transportan. Las vesículas de neurotransmisores ya no se transportan. La neurona muere, asfixiada e aislada.

Este no es el único mecanismo de neurodegeneración ligado al transporte axonal. En las enfermedades de Charcot-Marie-Tooth (CMT), las mutaciones en kinesinas (CMT2A) o neurofilamentos (CMT2E) perturban directamente el transporte. En la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la mutación de la SOD1 (superóxido dismutasa) altera tanto el transporte anterógrado como el retrógrado⁹. En todos los casos, el denominador común es el mismo: el transporte axonal depende del ATP mitocondrial y de la integridad del citoesqueleto. Proteger las mitocondrias y estabilizar los microtúbulos es proteger el transporte axonal. Es proteger la cognición.

El glutamato, el magnesio y la trampa de la excitotoxicidad

El glutamato es el neurotransmisor excitador más abundante en el cerebro. Es indispensable para el aprendizaje, la memoria y la plasticidad sináptica. Pero en exceso, se convierte en un asesino de neuronas. Este es el concepto de excitotoxicidad, descrito por Olney en los años 70¹⁰.

El receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) del glutamato es el receptor clave de este mecanismo. Es un receptor ionotrópico multiligando: necesita tanto glutamato como glicina para abrirse. El canal es catiónico: permite el paso del calcio y el sodio¹¹. Y aquí es donde el magnesio entra en juego. En estado de reposo, un ion magnesio está posicionado en el canal NMDA, bloqueando el paso del calcio. Es un tapón protector. Cuando la despolarización es suficiente (señal nerviosa legítima), el magnesio es expulsado del canal, el calcio entra brevemente, activa las cascadas de señalización necesarias para la memorización (potenciación a largo plazo, LTP), luego el magnesio recupera su lugar.

Si el magnesio es deficiente, el canal NMDA se abre demasiado fácilmente. El calcio entra en exceso, incluso en ausencia de una señal nerviosa legítima. Este calcio excedente activa enzimas destructoras: proteasas (que digieren las proteínas del citoesqueleto), lipasas (que destruyen las membranas), endonucleasas (que fragmentan el ADN). La neurona se destruye desde el interior. Esta es la excitotoxicidad glutamatérgica, un mecanismo central en los ACV (el isquemia provoca una liberación masiva de glutamato), la epilepsia, y las enfermedades neurodegenerativas¹².

El magnesio es literalmente un neuroprotector. Su carencia, endémica en la alimentación moderna (suelos empobrecidos, refinamiento de cereales, estrés crónico que aumenta las pérdidas urinarias), contribuye directamente a la vulnerabilidad neuronal. La forma treonato (magnesio L-treonato) es la única forma documentada para atravesar eficazmente la barrera hematoencefálica e incrementar el magnesio cerebral.

La sinapsis química: una mecánica de precisión

La transmisión sináptica química es un ballet molecular de precisión estupefaciente. El potencial de acción llega a la terminación axonal y abre los canales calcio dependientes de voltaje. El calcio entra en la terminación y desencadena la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana presináptica mediante los complejos SNARE (sintaxina, SNAP-25 y sinaptobrevina), estabilizados por la complejina y regulados por el calcio a través de la sinaptotagmina¹³. Los neurotransmisores se liberan en la hendidura sináptica (20 a 30 nanómetros de ancho), se unen a los receptores postsinápticos, y desencadenan una nueva señal.

Este proceso de exocitosis depende de varios factores nutricionales. El calcio mismo, por supuesto. Pero también la fluidez de membrana: la fusión de las vesículas con la membrana presináptica requiere membranas flexibles, ricas en DHA. Como explico en el artículo sobre omega-3, el DHA facilita el ensamblaje de los complejos SNARE y aumenta la velocidad de exocitosis. El ATP es necesario para llenar las vesículas con neurotransmisores (los transportadores vesiculares son ATPasas) y para el reciclaje de membrana después de la exocitosis. Y los precursores alimentarios de los neurotransmisores (tirosina para la dopamina, triptófano para la serotonina, colina para la acetilcolina, glutamato para el GABA) determinan la cantidad de neurotransmisores disponible.

Después de la liberación, el neurotransmisor es degradado por enzimas en la hendidura sináptica (acetilcolinesterasa para la acetilcolina, MAO y COMT para las catecolaminas), es recaptado por la neurona presináptica mediante un transportador específico (antiporte sodio/cloro), o es recaptado por los astrocitos¹⁴. Este reciclaje es esencial para detener la estimulación postsináptica y para la disponibilidad futura del neurotransmisor. Los antidepresivos ISRS, como explico en el artículo sobre la depresión y los neurotransmisores, bloquean la recaptura de serotonina para aumentar su concentración en la hendidura sináptica. Pero no fabrican serotonina. Sin triptófano, sin hierro, sin B6, el medicamento es inútil.

Neurodegeneración: qué se rompe en el cerebro

Las enfermedades neurodegenerativas no son accidentes. Son procesos lentos, progresivos, que resultan de la convergencia de varios mecanismos dañinos sobre un terreno vulnerable. El Prof. Biondi, en su curso de neurobiología en el DU de micronutrición, identifica los mismos pilares que la bioquímica funcional¹⁵:

El estrés oxidativo mitocondrial. Las neuronas son las células más ricas en mitocondrias después de los cardiomiocitos. La cadena respiratoria produce permanentemente especies reactivas de oxígeno que dañan el ADN mitocondrial, las proteínas y los lípidos de membrana. Las neuronas, que casi no se dividen, acumulan estos daños durante toda la vida. Por esto la protección mitocondrial (coenzima Q10, ácido alfa-lipoico, vitaminas B, magnesio) es un desafío de prevención primaria, como desarrollo en el artículo sobre el envejecimiento celular.

El disfunción del transporte axonal. La agregación de tau (Alzheimer), las mutaciones de kinesinas y dineínas (CMT, ELA), las alteraciones de neurofilamentos: todos convergen hacia el aislamiento de la neurona, cortada de sus suministros y sus señales de supervivencia (factores neurotróficos)¹⁶.

La neuroinflamación crónica. La microglía activada en modo M1, como en la depresión, produce citoquinas proinflamatorias y radicales libres que dañan las neuronas vecinas. En Alzheimer, las placas amiloides activan la microglía permanentemente, creando un círculo vicioso inflamación-destrucción-inflamación.

La excitotoxicidad glutamatérgica. El exceso de glutamato o el déficit de magnesio abre los canales NMDA y deja entrar el calcio destructivo. La riluzol, el único medicamento que ralentiza ligeramente la ELA, actúa reduciendo la liberación de glutamato.

La desmielinización. La pérdida de mielina ralentiza la conducción nerviosa y expone el axón desnudo al estrés oxidativo y la inflamación. Los oligodendrocitos, que fabrican la mielina, son ellos mismos vulnerables al estrés oxidativo (su membrana es muy rica en lípidos insaturados).

Los nutrientes que protegen tu cerebro

La prevención de la neurodegeneración no comienza a los 70 años. Comienza ahora. Y se basa en los mismos pilares que la salud global, pero con necesidades específicas del tejido nervioso.

Los omega-3 DHA son el componente estructural mayor de las membranas neuronales y de la mielina. El DHA representa el 40 % de los ácidos grasos poliinsaturados de la corteza cerebral. Asegura la fluidez de membrana necesaria para la exocitosis sináptica, la movilidad de receptores y la formación de nuevas sinapsis¹⁷. Los estudios epidemiológicos muestran una asociación inversa entre el consumo de pescado y el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Tres porciones de pescados grasos pequeños por semana son un mínimo.

La vitamina B12 (cobalamina) es indispensable para la síntesis de mielina. Su carencia provoca una desmielinización progresiva que se manifiesta por trastornos de memoria, parestesias (hormigueo), ataxia (trastornos del equilibrio) y posiblemente demencia. La carencia de B12 es frecuente en personas mayores (disminución de la absorción intestinal, gastritis atrófica, toma de metformina o IBP), en vegetarianos y veganos. La determinación del ácido metilmalónico sérico es más sensible que la determinación de B12 misma para detectar una carencia funcional.

El magnesio protege contra la excitotoxicidad glutamatérgica (tapón del canal NMDA), respalda la producción de ATP mitocondrial y participa en la síntesis de todos los ácidos nucleicos (ADN, ARN). La forma treonato es documentada por su capacidad para atravesar la BHE.

El zinc es cofactor de más de 300 enzimas, incluyendo la SOD1 (superóxido dismutasa cobre-zinc), la enzima antioxidante clave cuya mutación está implicada en las formas familiares de ELA¹⁸. Modula los receptores NMDA y GABA, protege contra la excitotoxicidad y la inflamación. Como detallo en el artículo sobre zinc, su carencia afecta silenciosamente a una amplia parte de la población.

El hierro es cofactor de la tirosina hidroxilasa y de la triptófano hidroxilasa (síntesis de dopamina y serotonina), de las enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial (centros hierro-azufre), y de la mielinización. Pero el hierro libre es también un poderoso pro-oxidante a través de la reacción de Fenton. El cerebro necesita hierro, pero hierro finamente regulado. El exceso es tan peligroso como la carencia, como desarrollo en el artículo sobre la anemia.

Las vitaminas B (B1, B2, B3, B5, B6, B9, B12) son los cofactores de la cadena respiratoria mitocondrial, de la síntesis de neurotransmisores, de la metilación y de la síntesis de mielina. Un déficit de B1 (tiamina) provoca el síndrome de Wernicke-Korsakoff (confusión, ataxia, amnesia). Un déficit de B6 provoca convulsiones en el recién nacido y neuropatía periférica en el adulto. Un déficit de B9/B12 provoca hiperhomocisteinemia, factor de riesgo independiente de demencia y ACV.

Los antioxidantes (vitamina E, vitamina C, selenio, polifenoles) protegen las membranas neuronales ricas en lípidos insaturados contra la peroxidación. La vitamina E (alfa-tocoferol) es el antioxidante liposoluble mayor de las membranas. El resveratrol activa las sirtuinas y la biogénesis mitocondrial. La curcumina atraviesa la BHE e inhibe la agregación de placas amiloides in vitro¹⁹.

Lo que Georges comprendió

Georges no tenía Alzheimer. Sus pruebas cognitivas (MoCA) fueron 25/30: un leve declive atencional, sin trastornos de memoria episódica. Su resonancia magnética cerebral era normal. Pero su análisis biológico contaba otra historia. Homocisteína a 16 µmol/L (carencia de B9/B12). Ferritina a 280 ng/mL (sobrecarga de hierro, pro-oxidante cerebral). Vitamina D a 18 ng/mL (inflamatoria). Índice omega-3 a 3,8 % (membranas rígidas). Magnesio eritrocitario en el tercio inferior de la norma.

El protocolo fue simple. Complejo B con B12 metilcobalamina y B9 metilfolato (corrección de la hiperhomocisteinemia). Omega-3 EPA/DHA 3 g por día (reconstrucción de membranas). Magnesio treonato 1500 mg por día (neuroprotección NMDA). Vitamina D3 4000 UI por día. Curcumina fitosómica 500 mg. Sin suplementación de hierro (al contrario, monitoreo de la ferritina elevada). Tres sardinas por semana, huevos en el desayuno (colina para la acetilcolina), nueces y almendras diarias (magnesio, omega-3 ALA, vitamina E), y treinta minutos de marcha rápida cada día (el BDNF, factor neurotrófico cerebral, aumenta con el ejercicio físico aeróbico).

En cuatro meses, su homocisteína era 9 µmol/L. Su índice omega-3 era 7,2 %. Ya no buscaba las palabras. Había recuperado el placer de leer. Y sobre todo, había comprendido que su cerebro, como un músculo, se nutre, se entrena y se protege. No con crucigramas. Con bioquímica.

La naturopatía no pretende curar Alzheimer. Ninguna disciplina puede hacerlo hoy. Pero cuando 900 000 personas están afectadas y el 90 % de los casos son esporádicos (no genéticos), cuando los factores de riesgo modificables (inflamación, estrés oxidativo, carencias, resistencia a la insulina, sedentarismo) están identificados y documentados, la prevención nutricional ya no es una opción. Es una urgencia de salud pública. Tu cerebro es el órgano más sofisticado del universo conocido. Merece algo mejor que un cruasán y un café.

---

Para ir más allá

• Alzheimer: la enfermedad metabólica que puedes prevenir 20 años antes
• Acetilcolina: el neurotransmisor olvidado de tu memoria
• Anemia: comprender las causas profundas y actuar naturalmente
• Balance de micronutrición: los 7 análisis que tu médico nunca prescribe

Footnotes

1. Biondi O. Rappel des bases en neurobiologie : du neurone aux fonctions cognitives. DU de Micronutrition, Alimentation, Prévention et Santé (MAPS). Diapositive 3 : « En France : 900 000 Alzheimer, 500 000 épilepsie, 150 000 Parkinson, 100 000 sclérose en plaques. » ↩

2. Biondi O. DU de Micronutrition. Diapositive 6 : « Les cellules du SNC : neurones et cellules gliales (astrocytes, oligodendrocytes, microglie). » ↩

3. Biondi O. DU de Micronutrition. Diapositive 9 : « Astrocytes : cellules les plus nombreuses du SNC. Modulent la composition extracellulaire, isolent les synapses, participent à la BHE, fonctions nutritives des neurones. » ↩

4. Biondi O. DU de Micronutrition. Diapositives 7-8 : « Myéline : enroulement membranaire très dense. Conduction rapide car saltatoire. Nœuds de Ranvier : forte concentration de canaux ioniques. » ↩

5. Biondi O. DU de Micronutrition. Diapositive 10 : « Microglie : cellules immunitaires du SNC. Pro-inflammatoire, phagocytose des déchets. Participent à la survie et à la mort des neurones. » ↩

6. Biondi O. DU de Micronutrition. Diapositives 20-21 : « Transport axonal antérograde (kinésine) et rétrograde (dynéine). » ↩

7. Biondi O. DU de Micronutrition. Diapositive 21 : « Transport antérograde : mitochondries, ARN, vésicules. Transport rétrograde : mitochondries, ARN, facteurs neurotrophiques, vésicules, lysosomes. » ↩

8. Biondi O. DU de Micronutrition. Diapositive 22 : « Démences : tau : stabilisation des microtubules. Alzheimer : agrégation de tau : neuropathie. » ↩

9. Biondi O. DU de Micronutrition. Diapositive 22 : « ALS1 : SOD1, transport rétro/antérograde. ALS sporadiques : NF-H, filaments intermédiaires. CMT2A : KIF1Bb, transport antérograde. » ↩

10. Olney JW. Brain lesions, obesity, and other disturbances in mice treated with monosodium glutamate. Science, 1969;164(3880):719-721. ↩

11. Biondi O. DU de Micronutrition. Diapositive 35 : « NMDA-R : multi-ligands (glycine/glutamate), cationique (calcium/sodium), activité régulée par l’ion magnésium. » ↩

12. Lipton SA. Failures and successes of NMDA receptor antagonists: molecular basis for the use of open-channel blockers like memantine in the treatment of acute and chronic neurologic insults. NeuroRx, 2004;1(1):101-110. ↩

13. Biondi O. DU de Micronutrition. Diapositive 20 : « Fusion membranaire : complexes SNARE (syntaxine, SNAP-25 et synaptobrévine) calcium-dépendant (complexine). » ↩

14. Biondi O. DU de Micronutrition. Diapositive 32 : « Recyclage immédiat par lyse enzymatique et/ou transport actif au niveau de la terminaison (transporteur antiport sodium/chlore). » ↩

15. Biondi O. DU de Micronutrition. Diapositives 97-106 : présentation des mécanismes de dégénérescence dans Parkinson et Huntington. ↩

16. Biondi O. DU de Micronutrition. Diapositive 22 : tableau complet des dysfonctionnements du transport axonal et maladies neurodégénératives associées. ↩

17. Wurtman RJ et al. Synapse formation is enhanced by oral administration of uridine and DHA. J Nutr Health Aging, 2009;13(3):189-197. ↩

18. Rosen DR et al. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature, 1993;362(6415):59-62. ↩

19. Yang F et al. Curcumin inhibits formation of amyloid beta oligomers and fibrils, binds plaques, and reduces amyloid in vivo. J Biol Chem, 2005;280(7):5892-5901. ↩