L’insulinorésistanza: il circolo vizioso metabolico che nessuno ti spiega

Natalia ha cinquantadue anni. Presta attenzione da venti anni. Niente fritture, niente bibite gassate, insalate a pranzo, pesce due volte alla settimana. Cammina trenta minuti ogni giorno. Eppure, dalla perimenopausa, ha preso dodici chili. Suo medico le ha detto di “mangiare meno e muoversi di più”. Ha provato. Per tre mesi ha ridotto le porzioni e aggiunto la cyclette. Risultato: due chili persi, poi quattro ripresi. In più, una stanchezza permanente, attacchi di fame incontrollabili alle cinque del pomeriggio e il morale a terra. Il suo esame del sangue mostra una glicemia a digiuno a 1,05 g/L, un’HbA1c al 5,9% e trigliceridi a 1,8 g/L. Suo medico le dice che “tutto è ancora normale”. Ma niente è normale. Natalia è in piena insulinoresistenza, e nessuno gliel’ha detto.

“La causa principale dell’obesità è l’iperinsulinismo e la sindrome metabolica.” Professore Vincent Castronovo

Quello che Natalia non sa è che il suo problema non è mai stato un problema di calorie. L’equazione semplicistica “calorie assorbite meno calorie spese uguale grasso corporeo” non è solo riduttiva, è falsa. Si basa su postulati erronei: che le calorie assorbite e spese siano indipendenti l’una dall’altra, che il metabolismo basale sia stabile, che la massa grassa non sia regolata ormonalmente e che una caloria di broccoli equivalga a una caloria di pane bianco. Cinquant’anni di ossessione calorica hanno prodotto solo un’esplosione dell’obesità. In Francia, la prevalenza è passata dall’8,2% nel 1997 al 12,4% nel 2006, cioè circa sei milioni di persone, con un aumento relativo del 5,7% all’anno. E i numeri continuano a salire. Per la prima volta in mille anni, le generazioni future rischiano di morire più giovani dei loro genitori.

Perché “mangia meno, muoviti di più” non funziona

Il paradigma calorico è un vicolo cieco. Non sono io a dirlo, è la biochimica. La spesa energetica totale si divide in tre componenti: il metabolismo basale (60%), la termogenesi post-prandiale (10%) e l’attività fisica (30% in una persona sedentaria). Quando riduci i tuoi apporti calorici, il tuo corpo non si limita a attingere dalle sue riserve. Adatta il suo metabolismo basale verso il basso. Riduce la termogenesi. Aumenta i segnali di fame. Ti spinge a muoverti meno. È un meccanismo di sopravvivenza ereditato da centinaia di migliaia di anni di evoluzione, quando la fame era la norma e l’abbondanza l’eccezione. Il tuo corpo non sa che sei a dieta. Crede che tu stia morendo di fame.

La vera domanda non è quanto mangi, ma cosa quello che mangi fa ai tuoi ormoni. E l’ormone centrale di questo dramma metabolico è l’insulina.

L’insulina non è l’ormone dello zucchero, è l’ormone dell’immagazzinamento

L’insulina è sintetizzata dalle cellule beta degli isolotti di Langerhans nel pancreas. Ogni vescicola di secrezione contiene ottomila molecole di insulina, liberate per esocitosi quando la glicemia supera 5 mmol/L. Lo stimolo di liberazione è l’iperglicemia. Più la glicemia sale velocemente e in alto, più insulina viene secretata.

Ma ridurre l’insulina a un ormone ipoglicemizzante è come ridurre un maestro d’orchestra a un musicista. L’insulina è il regolatore chiave del metabolismo energetico nella sua globalità. Svolge quattro azioni biologiche maggiori. Primo, stimola l’entrata del glucosio nelle cellule muscolari e adipose tramite il trasportatore GLUT-4, una proteina incastonata nella membrana cellulare che sale in superficie solo su ordine dell’insulina. Secondo, stimola la glicogenogenesi, cioè l’immagazzinamento del glucosio in forma di glicogeno nel fegato (capacità limitata a 100 grammi) e nei muscoli (capacità limitata a 400 grammi). Terzo, attiva la glicolisi, la degradazione del glucosio in ATP, la valuta energetica delle tue cellule. E quarto, quando gli spazi di immagazzinamento del glicogeno sono pieni, attiva la lipogenesi de novo: la conversione dell’eccesso di glucosio in trigliceridi, cioè in grasso, immagazzinato negli adipociti.

È questa quarta funzione che cambia tutto. L’insulina è soprattutto l’ormone dell’immagazzinamento. E finché il suo tasso rimane elevato nel sangue, la lipolisi, il disimmagazzinamento dei grassi, è bloccata. Non puoi dimagrire, non puoi perdere grasso se sei in iperinsulinismo. È biochimicamente impossibile. Il glucagone, l’ormone antagonista secreto dalle cellule alfa del pancreas in situazione di ipoglicemia, attiva la glicogenolisi (liberazione del glucosio dal glicogeno), la lipolisi (idrolisi dei trigliceridi in acidi grassi e glicerolo) e la neoglucogenesi (fabbricazione di glucosio da substrati non glucidici). Ma il glucagone può agire solo quando l’insulina è bassa. È un sistema a bilancia.

Il circolo vizioso dell’insulinoresistenza

Ecco cosa Castronovo insegna e che io ripeto in consultazione da anni: l’iperinsulinismo cronico provoca l’insulinoresistenza, e l’insulinoresistenza provoca l’iperinsulinismo. È un circolo vizioso autodistruttivo. Il punto di partenza è l’iperinsulinismo.

Quando consumi alimenti ad alto indice glicemico, in particolare cereali ultra-raffinati e prodotti ricchi di sciroppo di glucosio-fruttosio, la tua glicemia sale velocemente e forte, e il tuo pancreas secerne massicciamente insulina. Se questa situazione si ripete tre volte al giorno, sette giorni su sette, per mesi e anni, le tue cellule finiscono per proteggersi. I recettori per l’insulina, queste proteine dimeriche incastonate nel doppio strato fosfolipidico della membrana cellulare, diventano meno sensibili. È la resistenza. Ed è un meccanismo di protezione: la cellula rifiuta di lasciar entrare ancora più glucosio perché ne è già satura. Ma il pancreas interpreta questa resistenza come un segnale di insufficienza. Produce ancora più insulina per forzare il passaggio. Il glucosio finisce per entrare, ma al prezzo di un insulinemia sempre più elevata. E questa iperinsulinemia permanente blocca l’immagazzinamento dei grassi.

La resistenza all’insulina è “compartimentalizzata”, come sottolinea Castronovo. I muscoli diventano resistenti per primi, il che riduce l’entrata del glucosio nei miociti e favorisce la sarcopenia, questa perdita progressiva di massa muscolare. Dopo i trent’anni, una persona perde in media 200 grammi di muscolo all’anno e guadagna 200 grammi di grasso, indipendentemente dal suo peso totale e quindi dal suo IMC. Il fegato resiste poi, il che perturba la regolazione della glicemia tra i pasti e può evolvere verso la steatosi epatica non alcolica (NAFLD), o addirittura la steatoepatite (NASH). Il tessuto adiposo è l’ultimo a diventare resistente, e quando lo fa, gli acidi grassi liberi straripano nella circolazione, aggravando l’infiammazione e la tossicità metabolica.

Quando lo zucchero caramella le tue proteine

L’iperglicemia cronica non si limita a stimolare l’insulina. Provoca un fenomeno biochimico temibile: la glicazione, che Castronovo chiama “stress carbonile” o “caramellizzazione delle proteine”. È la reazione di Maillard applicata ai tuoi stessi tessuti. Il glucosio in eccesso si lega spontaneamente alle proteine circolanti e tissutali, modificando la loro conformazione spaziale e facendogli perdere la loro attività enzimatica. I prodotti di glicazione avanzata, gli AGE (Advanced Glycation End-products), si accumulano e provocano danni a cascata.

L’emoglobina glicata (HbA1c) che il tuo medico misura nel tuo esame del sangue è esattamente questo: un’emoglobina “caramellizzata” dal glucosio. È un marcatore dell’esposizione glicemica media degli ultimi tre mesi. Al di sopra del 5,7%, il rischio di complicanze microvascolari aumenta. Il metigliosale, un agente iperglicante potente, è disintossicato dalla gliosalasi, un enzima che richiede glutatione, vitamina B6 e B3 per funzionare. La L-carnosina, un dipeptide presente nei muscoli, è un catturatore naturale di questi composti carbonilici.

Le conseguenze della glicazione sono sistemiche. Le complicanze microvascolari colpiscono la retina (retinopatia), i reni (nefropatia) e i nervi (neuropatia). Le complicanze macrovascolari, per retticolazione delle proteine e formazione di aggregati, colpiscono le arterie (infarto, ictus). E gli AGE attivano NF-kB, il fattore di trascrizione maestro dell’infiammazione, tramite i recettori R-AGE, alimentando un fuoco infiammatorio permanente. Come spiego nell’articolo sulla nutrizione anti-infiammatoria, la cottura dolce sotto i 110°C limita la formazione di queste glicotossine negli alimenti stessi.

Come scegliere i tuoi carboidrati: IG, carico glicemico e indice insulinico

L’indice glicemico (IG) misura la velocità con cui un alimento fa salire la glicemia, su una scala da 0 a 100 dove il glucosio puro è il riferimento. È uno strumento utile ma fuorviante quando lo usi da solo. La pasta al dente ha un IG di 45, la stessa pasta troppo cotta sale a 61. La cottura modifica la struttura dell’amido e quindi la sua digeribilità. Ma l’IG non tiene conto della quantità effettivamente consumata.

È qui che il carico glicemico (CG) assume tutto il suo significato. Il CG si calcola moltiplicando l’IG per la quantità di carboidrati in una porzione reale, divisa per 100. Un CG inferiore a 7 è considerato molto basso, tra 7 e 10 basso, tra 10 e 20 moderato, e al di sopra di 20 elevato. Il miele, ad esempio, ha un IG elevato ma un CG di soli 5 per uno o due cucchiaini, perché ne consumiamo poco. Le lenticchie mostrano un CG di 10 per un piatto di 200 grammi. Il riso bianco integrale passa da 51 (bianco) a 32 (integrale) per la stessa porzione. Costruire il tuo piatto con i carichi glicemici è molto più pertinente che con gli indici glicemici grezzi.

Ma esiste un terzo indicatore, ancora più rivelatrice, che quasi nessuno conosce: l’indice insulinico, creato da Susanne Holt nel 1997. Misura la risposta insulinica reale a una porzione standard di alimento, indipendentemente dalla glicemia. E la sorpresa è notevole: il 77% della risposta insulinica non ha nulla a che fare con la glicemia. L’insulina può aumentare massicciamente senza che lo zucchero nel sangue si muova. I prodotti lattiero-caseari ne sono l’esempio più sorprendente. Il latte e gli yogurt hanno un IG molto basso, tra 15 e 30, il che li fa sembrare alimenti “sicuri”. Ma il loro indice insulinico è stratoserico: tra 90 e 98. Il siero di latte (whey), ricco di aminoacidi ramificati (BCAA), stimola l’insulina tramite l’effetto incretina, con un aumento del 298% del GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1). Le proteine vegetali, in confronto, provocano un aumento minimo di insulina. È un dato che condivido sistematicamente in consultazione, in particolare con le donne affette da PCOS la cui insulinoresistenza è spesso al cuore del problema.

Il collegamento tra infiammazione e insulinoresistenza

È uno dei meccanismi più importanti e meno conosciuti al grande pubblico. La via di segnalazione dell’insulina e la via dell’infiammazione sono normalmente due vie indipendenti, controllate da cascate di chinasi distinte. Ma hanno punti di convergenza. E quando una si impenna, trascina l’altra.

L’iperinsulinismo cronico attiva NF-kB, il fattore di trascrizione che controlla l’espressione dei geni dell’infiammazione. Come hanno mostrato Benoliel e al. nel 1997, l’insulina attiva direttamente la trascrizione di NF-kB, che a sua volta stimola la produzione di TNF-alfa e IL-6, due citochine pro-infiammatorie maggiori. Al contrario, l’infiammazione perturba la via di segnalazione dell’insulina. Le chinasi infiammatorie IKK e JNK fosforilano il substrato IRS (Insulin Response Substrate) su un residuo di serina in posizione 307, il che blocca la trasmissione del segnale insulinico. Il risultato è un circolo vizioso perfetto: più insulina significa più infiammazione, e più infiammazione significa più resistenza all’insulina. Shoelson e al. l’hanno confermato nel 2003 nell’International Journal of Obesity identificando la via IKK-beta/NF-kB come un mediatore molecolare dell’insulinoresistenza.

È qui che la tossiemia di Marchesseau assume tutto il suo significato biochimico. L’intasamento umorale che i naturopati descrivono da un secolo trova la sua traduzione molecolare in questa convergenza infiammazione-insulina. L’alimentazione ultra-trasformata, ricca di zuccheri rapidi, grassi trans e additivi, alimenta entrambe le vie simultaneamente.

L’intestino nell’equazione metabolica

Il collegamento tra microbiota intestinale e metabolismo insulino-glucidico è una delle scoperte più notevoli dell’ultimo decennio. Il passaggio di frammenti di parete batterica, i lipopolisaccaridi (LPS), attraverso una mucosa intestinale diventata porosa, scatena quello che Castronovo chiama endotossemia metabolica. Questi LPS, riconosciuti come PAMPS (Pathogen Associated Molecular Patterns) dai recettori TLR-4, attivano la via NF-kB e mantengono l’infiammazione sistemica che aggrava la resistenza all’insulina. Il dosaggio della LBP (LPS-Binding Protein) consente di valutare questa endotossemia nella pratica clinica.

I dati preclinici mostrano che una modulazione del microbiota con l’ausilio di prebiotici come l’oligofruttosio consente di aumentare il GLP-1 (riduzione del consumo alimentare e miglioramento del diabete di tipo 2), di aumentare il GLP-2 (miglioramento della funzione barriera intestinale e riduzione dell’infiammazione) e di stimolare la proliferazione di Akkermansia muciniphila, un batterio protettivo che migliora il turnover del muco, la sensibilità all’insulina e la composizione corporea. La composizione del microbiota associata al diabete di tipo 2 è caratterizzata da una diminuzione dei batteri produttori di butirrato, il carburante dei colonociti di cui parlo nell’articolo sul protocollo 4R.

È un ponte diretto tra il pilastro digestivo e il pilastro metabolico. Trattare l’endotossemia metabolica intervenendo sul microbiota intestinale migliora il profilo metabolico del paziente. È il motivo per cui, in consultazione, comincio sempre dall’intestino, anche quando il motivo della consultazione è il sovrappeso o la sindrome metabolica.

Il cromo: un cofattore dimenticato del recettore per l’insulina

Il recettore per l’insulina è un recettore a tirosina chinasi. Quando l’insulina si lega alla sua subunità extracellulare, i due bracci intracellulari si fosforilaino reciprocamente (transfosforilazione), scatenando la cascata di chinasi che culmina nella traslocazione di GLUT-4 verso la membrana e nell’entrata del glucosio nella cellula. Questo recettore dimerico deve potersi muovere liberamente nel doppio strato fosfolipidico, il che sottolinea l’importanza della fluidità membranare e quindi dell’apporto di omega-3 e fosfolipidi.

Il cromo è un cofattore indispensabile di questo recettore. La cromomordulin, un oligopeptide contenente cromo, facilita l’autofosforilazione del recettore per l’insulina. Senza cromo in quantità sufficiente, la segnalazione insulinica è compromessa, anche se l’insulina è presente e il recettore intatto. È un caso tipico di resistenza funzionale da carenza di cofattore, simile a quello che spiego per lo zinco e la tiroide. Il dosaggio del cromo è pertinente in ogni paziente che presenta insulinoresistenza. I lieviti arricchiti di cromo, a dosi di 200-400 microgrammi al giorno, sono la forma meglio assorbita.

Il perimetro ombelicale: un marcatore migliore dell’IMC

L’IMC (Indice di Massa Corporea) è il criterio diagnostico ufficiale dell’obesità. Un IMC inferiore a 25 è considerato normale, tra 25 e 30 come sovrappeso, al di sopra di 30 come obesità. Ma l’IMC presenta seri limiti. Non distingue la massa grassa dalla massa magra. Un culturista con un IMC di 35,7 sarebbe classificato come “obesità stadio II” anche se ha praticamente nessun grasso viscerale.

Il perimetro ombelicale (circonferenza vita misurata al livello dell’ombelico) è un marcatore molto più pertinente del grasso viscerale, questa “bomba metabolica” che circonda gli organi addominali ed è direttamente correlata alla sindrome metabolica. Una circonferenza vita superiore a 88 centimetri nelle donne o 102 centimetri negli uomini segnala un’adiposità addominale a rischio. In Francia, la circonferenza vita media delle donne è passata da 79,2 cm nel 1997 a 83,7 cm nel 2006, cioè 4,5 centimetri supplementari in nove anni. Negli uomini, è passata da 90,5 a 92,9 cm. È un indicatore semplice, gratuito, misurabile con un metro da sarta, e molto più affidabile della bilancia per seguire l’evoluzione di una sindrome metabolica. Lo misuro sistematicamente in consultazione.

Protocollo naturo: restaurare la sensibilità all’insulina

“Non uccidere le zanzare, asciuga la palude.” Pierre-Valentin Marchesseau

La gestione naturopatica dell’insulinoresistenza non passa per la restrizione calorica. Passa per la correzione del terreno ormonale e infiammatorio. Due parametri devono essere controllati per una gestione ottimale, come insegna Castronovo: la qualità degli alimenti consumati (il loro impatto sull’insulina) e la finestra di assunzione alimentare.

Il piatto anti-insulinoresistenza privilegia gli alimenti a carico glicemico basso o moderato. Le leguminose (lenticchie CG 10, fagioli bianchi CG 8, piselli spezzati CG 6 per un piatto di 200 grammi), il riso integrale (CG 32 contro 51 per il bianco), la quinoa (CG 23), il grano saraceno, le patate dolci (CG 18) costituiscono la base glucidica. Le verdure verdi e colorate apportano le fibre prebiotiche che nutrono i batteri produttori di butirrato. Le proteine vegetali (leguminose, frutta oleosa) sono preferite alle proteine lattiero-casearie a causa dell’alto indice insulinico di quest’ultime. I buoni grassi (olio d’oliva, olio di colza CG 0, noci CG 1, pesci grassi) non hanno alcun effetto insulinostimolante e forniscono gli omega-3 anti-infiammatori. Il cioccolato fondente (CG 1 per due quadratini di 10 grammi) è un alleato, non un nemico.

La cronobiologia alimentare è la seconda leva. La finestra di assunzione alimentare (periodo di alimentazione, periodo di dominanza insulinica) deve essere equilibrata con la finestra di digiuno (periodo di insulinocarenza). L’ideale è un rapporto 8/16 o 10/14: mangiare su una finestra di 8-10 ore e digiunare 14-16 ore. Concretamente, cenare prima delle 20 e riprendere l’alimentazione tra le 10 e le 12 del giorno successivo. Durante la finestra di digiuno, l’insulina cala, il glucagone prende il sopravvento, la glicogenolisi poi la lipolisi si attivano. È durante questa finestra che il corpo disimmagazzina. Se mangi dal mattino alla sera, con spuntini tra i pasti, mantieni l’insulina elevata in permanenza e blocchi meccanicamente il disimmagazzinamento.

La micronuntrizione completa il quadro. Il cromo (200-400 microgrammi al giorno in forma di lievito arricchito) sostiene la segnalazione del recettore per l’insulina. Il magnesio bisglicinato (300-400 milligrammi al giorno) migliora la sensibilità all’insulina e riduce lo stress che stimola il cortisolo, che antagonizza l’insulina. Gli omega-3 EPA/DHA (2-3 grammi al giorno di pesce grasso o olio di pesce) modulano l’infiammazione tramite le resolvine e migliorano la fluidità membranare necessaria al funzionamento del recettore per l’insulina. L’acido alfa-lipoico (300-600 milligrammi al giorno) è un cofattore della piruvato deidrogenasi che fa entrare il piruvato nella mitocondria, e possiede inoltre un’attività antiossidante e insulinosensibilizzante. La berberina (500 milligrammi due o tre volte al giorno) è un alcaloide vegetale la cui efficacia sulla glicemia è paragonabile a quella della metformina in diversi studi clinici. I prebiotici (amidi resistenti 7-12 grammi al giorno, polifenoli 1,3-2,5 grammi al giorno, beta-glucani 3-4 grammi al giorno, fruttani 7-11 grammi al giorno) nutrono il microbiota protettivo e migliorano la sensibilità all’insulina tramite l’asse intestino-metabolismo.

L’attività fisica, infine, è l’unico polo di spesa energetica regolabile. Ma il suo interesse principale non è “bruciare calorie”. È aumentare la massa muscolare, quindi il numero di recettori GLUT-4, quindi la capacità di assorbimento del glucosio senza iperinsulinemia. Il muscolo è la prima “spugna di glucosio” dell’organismo, con i suoi 400 grammi di glicogeno di riserva. L’allenamento con i pesi e l’esercizio di resistenza sono almeno importanti quanto il cardio da questa prospettiva. Come spiega l’approccio naturopatico dei fondamenti della naturopatia, il movimento è uno dei quattro pilastri fondamentali della salute.

Quando consultare e limiti dell’approccio naturale

L’insulinoresistenza è un continuum. Allo stadio precoce, è silenzioso e reversibile. Allo stadio avanzato, evolve verso il prediabete poi il diabete di tipo 2, con complicanze vascolari, renali e neurologiche che richiedono un monitoraggio medico rigoroso. Una glicemia a digiuno superiore a 1,10 g/L, un’HbA1c superiore al 6,0%, trigliceridi elevati associati a HDL basso, ipertensione arteriosa e una circonferenza vita eccessiva compongono la sindrome metabolica, che moltiplica per tre il rischio cardiovascolare.

La naturopatia non sostituisce il monitoraggio endocrinologico. Se prendi metformina o analoghi del GLP-1, non fermarli mai senza consiglio medico. L’approccio che descrivo qui è complementare: agisce sul terreno che ha permesso all’insulinoresistenza di installarsi, e può migliorare notevolmente i marcatori biologici e la qualità della vita. Ma alcune situazioni (diabete conclamato, NASH avanzata, apnea del sonno severa) richiedono una presa in carico medica che il naturopata non può sostituire.

L’insulinoresistenza, specchio della nostra alimentazione moderna

Quando guardo il percorso di Natalia e di tanti altri pazienti che varcano la porta del mio studio, vedo sempre la stessa storia. Un’alimentazione industriale che produce alimenti ad indice glicemico molto elevato, in particolare a causa dell’ultra-raffinazione dei cereali e dell’aggiunta di sciroppo di glucosio-fruttosio, porta a prodotti ricchi di calorie vuote e poveri di micronutrienti che provocano iperinsulinismo cronico. Il pancreas combatte. I recettori capitolano. L’infiammazione si installa. Il peso aumenta. E il medico dice “mangia meno”.

“Che il tuo cibo sia la tua sola medicina.” Ippocrate

La soluzione non è mangiare meno. È mangiare diversamente. È capire che il tuo corpo non è una caldaia che brucia calorie ma un sistema ormonale finemente regolato. È rispettare le finestre di digiuno che la tua fisiologia richiede. È nutrire il tuo microbiota piuttosto che distruggerlo. È correggere le carenze di cromo, magnesio, omega-3 che sabotano i tuoi recettori. In una parola, è trattare la causa, non il sintomo. Marchesseau l’ha detto settant’anni fa: asciuga la palude. La biochimica di Castronovo lo conferma oggi, recettore per recettore, chinasi per chinasi.

E tu, hai già misurato la tua circonferenza vita? Hai chiesto al tuo medico di dosare la tua insulina a digiuno, e non solo la glicemia? Potrebbe essere la domanda più importante che tu possa fare al tuo prossimo esame del sangue.

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Per approfondire

• Mio-inositolo: umore, glicemia e ovaie in una molecola
• Iperinsulinismo: quando l’eccesso di insulina fa ingrassare e stancare
• Ipoinsulinismo: quando il pancreas non tiene il passo
• Menopausa e aumento di peso: non è una questione di calorie

Fonti

Castronovo V., Lucas A. Le métabolisme insulino-glucidique, obésité et syndrome métabolique. Corso di medicina nutrizionale e funzionale, Bruxelles.

Shoelson SE, Lee J, Goldfine AB. Inflammation and insulin resistance. J Clin Invest.