Cérebro e cognição: o que a neurobiologia te ensina sobre a proteção de teus neurônios

Ele se chama Georges, tem 63 anos, e vem me ver porque esquece palavras. Não todas as palavras. Apenas aquelas de que precisa no momento em que precisa delas. O nome da sua vizinha. O título do filme que viu ontem. O código do seu cartão que conhece há vinte anos. “Isso é normal na minha idade, não é?” Essa é a pergunta mais perigosa em neurologia. Porque confundimos o envelhecimento cognitivo normal (desaceleração da velocidade de processamento, dificuldade em fazer duas coisas ao mesmo tempo) com os primeiros sinais de um declínio patológico. E porque esse declínio, na maioria dos casos, não é uma fatalidade genética. É um terreno, um entupimento, um déficit nutricional que dura há anos.

Na França, 900 mil pessoas são afetadas pela doença de Alzheimer. 150 mil pela doença de Parkinson. 100 mil pela esclerose múltipla¹. As doenças neurodegenerativas estão em aumento constante. E a medicina, apesar de bilhões investidos, ainda não tem um tratamento curativo. Por quê? Porque procura o medicamento que vai salvar os neurônios quando os neurônios já estão mortos. A questão não é como reparar um cérebro degenerado. É como impedir a degeneração compreendendo o que mantém os neurônios vivos.

“O homem deveria saber que é do cérebro, e apenas do cérebro, que vêm nossos prazeres, nossas alegrias, nossos risos, e também nossas penas, nossas dores, nossos sofrimentos e nossas lágrimas.” Hipócrates

As células que você não conhece: a glia

Quando falamos do cérebro, falamos dos neurônios. Mas os neurônios representam apenas 10% das células cerebrais. Os 90% restantes são células gliais: astrócitos, oligodendrócitos e micróglia². E essas células não são um simples “cimento” de suporte. Elas são essenciais a cada segundo da sua vida cognitiva.

Os astrócitos são as células mais numerosas do sistema nervoso central. Preenchem todos os espaços interneuronais e desempenham funções surpreendentes³. Modulam a composição do líquido extracelular ao redor dos neurônios, mantendo um ambiente iônico ideal para a transmissão nervosa. Isolam as sinapses para impedir que neurotransmissores “vazem” para sinapses vizinhas, garantindo a precisão do sinal. Constituem um componente importante da barreira hematoencefálica (BHE), essa fronteira ultra-seletiva que filtra o que entra e sai do cérebro. E alimentam diretamente os neurônios, fornecendo-lhes lactato, um combustível energético alternativo ao glicose.

Os oligodendrócitos fabricam a mielina, essa bainha isolante que envolve os axônios no sistema nervoso central⁴. A mielina é um enrolar de membrana extremamente denso e rico em lipídios (colesterol, fosfolipídios, galactocerebrósidas), cuja fluidez depende diretamente do DHA. Cria segmentos isolados ao longo do axônio, interrompidos por intervalos nus chamados nós de Ranvier. É nos nós de Ranvier que se concentram os canais iônicos voltage-dependentes. O sinal nervoso “salta” de um nó para outro: essa é a condução saltatória, que multiplica a velocidade de propagação por 100 em relação a um axônio não mielinizado. Sem mielina, a velocidade de pensamento desaba. A esclerose múltipla é exatamente isso: uma destruição autoimune da mielina que fragmenta e desacelera os sinais nervosos.

A micróglia é a polícia imunológica do cérebro⁵. Essas células patrulham permanentemente, estendem e retraem suas ramificações para rastrear o ambiente neuronal. Quando detectam um sinal de perigo (lesão, infecção, proteína mal dobrada), ativam-se, perdem suas ramificações e adotam uma forma ameboide pró-inflamatória. Secretam citocinas, fagocitam detritos celulares e participam tanto da proteção quanto da destruição dos neurônios. Esse é o paradoxo da micróglia: protege quando a ativação é aguda e transitória, mas destrói quando a ativação se torna crônica. E nas doenças neurodegenerativas, é a ativação crônica que predomina.

O transporte axonal: a logística dos seus neurônios

Um motoneurônio espinal tem seu corpo celular (soma) na medula espinhal e seu axônio que desce até os músculos do pé. Um metro de comprimento. Porém, todas as proteínas, todas as enzimas, todas as mitocôndrias são fabricadas no soma. Como chegam à terminação sináptica, a um metro de distância? Pelo transporte axonal⁶.

O transporte anterógrado (do soma em direção às extremidades) é assegurado por proteínas motoras chamadas cinesinas, que “caminham” ao longo dos microtúbulos consumindo ATP. Transportam mitocôndrias, RNAs mensageiros, vesículas sinápticas e componentes de membrana em direção à terminação⁷. O transporte retrógrado (das extremidades em direção ao soma) é assegurado pelas dineínas. Retornam mitocôndrias desgastadas, fatores neurotróficos (BDNF, NGF), lisossomos e sinais de sobrevivência em direção ao corpo celular.

Esse sistema logístico é de uma precisão extraordinária. E é de uma fragilidade extraordinária. Os microtúbulos são cilindros ocos de tubulina, estabilizados por proteínas associadas, sendo a mais famosa a proteína tau. Na doença de Alzheimer, a proteína tau é hiperfosfrilada, se desanexa dos microtúbulos, se agrega em aglomerados insolúveis chamados degenerações neurofibriliares⁸. Os microtúbulos, privados de estabilização, se desassemblam. O transporte axonal colapsa. As mitocôndrias não são mais transportadas. As vesículas de neurotransmissores não são mais transportadas. O neurônio morre, asfixiado e isolado.

Esse não é o único mecanismo de neurodegeneração ligado ao transporte axonal. Nas doenças de Charcot-Marie-Tooth (CMT), mutações nas cinesinas (CMT2A) ou neurofilamentos (CMT2E) perturbam diretamente o transporte. Na esclerose lateral amiotrófica (ELA), a mutação da SOD1 (superóxido dismutase) prejudica tanto o transporte anterógrado quanto o retrógrado⁹. Em todos os casos, o denominador comum é o mesmo: o transporte axonal depende do ATP mitocondrial e da integridade do citoesqueleto. Proteger as mitocôndrias e estabilizar os microtúbulos é proteger o transporte axonal. É proteger a cognição.

O glutamato, o magnésio e a armadilha da excitotoxicidade

O glutamato é o neurotransmissor excitatório mais abundante do cérebro. É indispensável para aprendizado, memória e plasticidade sináptica. Mas em excesso, torna-se um assassino de neurônios. É o conceito de excitotoxicidade, descrito por Olney nos anos 1970¹⁰.

O receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) do glutamato é o receptor chave desse mecanismo. É um receptor ionotrópico multiligante: necessita tanto do glutamato quanto da glicina para se abrir. O canal é catiônico: permite a passagem de cálcio e sódio¹¹. E é aí que o magnésio entra em jogo. Em estado de repouso, um íon de magnésio está posicionado no canal NMDA, bloqueando a passagem do cálcio. É uma rolha protetora. Quando a despolarização é suficiente (sinal nervoso legítimo), o magnésio é expulso do canal, o cálcio entra brevemente, ativa as cascatas de sinalização necessárias para memorização (potencialização a longo prazo, PLT), então o magnésio retoma seu lugar.

Se o magnésio está deficiente, o canal NMDA se abre muito facilmente. O cálcio entra em excesso, mesmo na ausência de um sinal nervoso legítimo. Esse cálcio excessivo ativa enzimas destrutivas: proteases (que digerem proteínas do citoesqueleto), lipases (que destroem membranas), endonucleases (que fragmentam o DNA). O neurônio se destrói de dentro. Essa é a excitotoxicidade glutamatérgica, um mecanismo central nos AVCs (a isquemia provoca uma liberação massiva de glutamato), epilepsia e doenças neurodegenerativas¹².

O magnésio é literalmente um neuroprotetor. Sua deficiência, endêmica na alimentação moderna (solos empobrecidos, refinamento de cereais, estresse crônico que aumenta as perdas urinárias), contribui diretamente para a vulnerabilidade neuronal. A forma treonato (magnésio L-treonato) é a única forma documentada para atravessar efetivamente a barreira hematoencefálica e aumentar o magnésio cerebral.

A sinapse química: uma mecânica de precisão

A transmissão sináptica química é um balé molecular de uma precisão espantosa. O potencial de ação chega à terminação axonal e abre os canais de cálcio voltage-dependentes. O cálcio entra na terminação e desencadeia a fusão das vesículas sinápticas com a membrana pré-sináptica via complexos SNARE (sintaxina, SNAP-25 e sinaptobreuina), estabilizados pela complexina e regulados pelo cálcio via sinaptotagmina¹³. Os neurotransmissores são liberados na fenda sináptica (20 a 30 nanômetros de largura), fixam-se nos receptores pós-sinápticos e desencadeiam um novo sinal.

Esse processo de exocitose depende de vários fatores nutricionais. O cálcio em si, é claro. Mas também a fluidez da membrana: a fusão das vesículas com a membrana pré-sináptica necessita de membranas flexíveis, ricas em DHA. Como explico no artigo sobre ômega-3, o DHA facilita o assembly dos complexos SNARE e aumenta a velocidade de exocitose. O ATP é necessário para o preenchimento das vesículas com neurotransmissores (os transportadores vesiculares são ATPases) e para a reciclagem da membrana após exocitose. E os precursores alimentares dos neurotransmissores (tirosina para a dopamina, triptofano para a serotonina, colina para a acetilcolina, glutamato para o GABA) determinam a quantidade de neurotransmissores disponível.

Após a liberação, o neurotransmissor é degradado por enzimas na fenda sináptica (acetilcolinesterase para acetilcolina, MAO e COMT para as catecolaminas), recaptado pelo neurônio pré-sináptico via um transportador específico (antiporte sódio/cloro), ou recaptado pelos astrócitos¹⁴. Essa reciclagem é essencial para parar a estimulação pós-sináptica e para a disponibilidade futura do neurotransmissor. Os antidepressivos ISRS, como explico no artigo sobre depressão e neurotransmissores, bloqueiam a recaptura de serotonina para aumentar sua concentração na fenda sináptica. Mas não fabricam serotonina. Sem triptofano, sem ferro, sem B6, o medicamento é em vão.

Neurodegeneração: o que quebra no cérebro

As doenças neurodegenerativas não são acidentes. São processos lentos, progressivos, que resultam da convergência de vários mecanismos deletérios sobre um terreno vulnerável. O Prof. Biondi, em seu curso de neurobiologia na especialização de micronutrição, identifica os mesmos pilares que a bioquímica funcional¹⁵:

O estresse oxidativo mitocondrial. Os neurônios são as células mais ricas em mitocôndrias após os cardiomiócitos. A cadeia respiratória produz permanentemente espécies reativas de oxigênio que danificam o DNA mitocondrial, as proteínas e os lipídios de membrana. Os neurônios, que praticamente não se dividem, acumulam esses danos ao longo da vida. Por isso a proteção mitocondrial (coenzima Q10, ácido alfa-lipóico, vitaminas B, magnésio) é uma questão de prevenção primária, como desenvolvo no artigo sobre envelhecimento celular.

O disfuncionamento do transporte axonal. A agregação de tau (Alzheimer), as mutações das cinesinas e dineínas (CMT, ELA), as alterações dos neurofilamentos: todos convergem para o isolamento do neurônio, cortado de seus suprimentos e sinais de sobrevivência (fatores neurotróficos)¹⁶.

A neuro-inflamação crônica. A micróglia ativada em modo M1, como na depressão, produz citocinas pró-inflamatórias e radicais livres que danificam os neurônios vizinhos. No Alzheimer, as placas amiloides ativam a micróglia permanentemente, criando um círculo vicioso inflamação-destruição-inflamação.

A excitotoxicidade glutamatérgica. O excesso de glutamato ou o déficit de magnésio abre os canais NMDA e deixa entrar o cálcio destrutivo. A riluzol, o único medicamento que ralentiza ligeiramente a ELA, age reduzindo a liberação de glutamato.

A desmielinização. A perda de mielina desacelera a condução nervosa e expõe o axônio nu ao estresse oxidativo e inflamação. Os oligodendrócitos, que fabricam a mielina, são eles próprios vulneráveis ao estresse oxidativo (sua membrana é muito rica em lipídios insaturados).

Os nutrientes que protegem seu cérebro

A prevenção da neurodegeneração não começa aos 70 anos. Começa agora. E repousa nos mesmos pilares que a saúde global, mas com necessidades específicas do tecido nervoso.

Os ômega-3 DHA são o componente estrutural principal das membranas neuronais e da mielina. O DHA representa 40% dos ácidos graxos polinsaturados do córtex cerebral. Assegura a fluidez de membrana necessária para a exocitose sináptica, mobilidade dos receptores e formação de novas sinapses¹⁷. Estudos epidemiológicos mostram uma associação inversa entre o consumo de peixe e o risco de doença de Alzheimer. Três porções de peixes gordos pequenos por semana são o mínimo.

A vitamina B12 (cobalamina) é indispensável para a síntese de mielina. Sua deficiência provoca desmielinização progressiva que se manifesta por distúrbios de memória, parestesias (formigamentos), ataxia (distúrbios de equilíbrio) e eventualmente demência. A deficiência de B12 é frequente em pessoas idosas (diminuição da absorção intestinal, gastrite atrófica, uso de metformina ou IBP), em vegetarianos e veganos. A dosagem do ácido metilmalônico sérico é mais sensível que a dosagem de B12 em si para detectar uma deficiência funcional.

O magnésio protege contra a excitotoxicidade glutamatérgica (rolha do canal NMDA), sustenta a produção de ATP mitocondrial e participa da síntese de todos os ácidos nucléicos (DNA, RNA). A forma treonato é documentada por sua capacidade de atravessar a BHE.

O zinco é cofator de mais de 300 enzimas, incluindo SOD1 (superóxido dismutase cobre-zinco), a enzima antioxidante chave cuja mutação está envolvida em formas familiais de ELA¹⁸. Modula os receptores NMDA e GABA, protege contra excitotoxicidade e inflamação. Como detalho no artigo sobre zinco, sua deficiência afeta silenciosamente uma ampla porção da população.

O ferro é cofator da tirosina hidroxilase e da triptofano hidroxilase (síntese de dopamina e serotonina), enzimas da cadeia respiratória mitocondrial (centros ferro-enxofre), e da mielinização. Mas o ferro livre é também um potente pró-oxidante via reação de Fenton. O cérebro precisa de ferro, mas de ferro finamente regulado. O excesso é tão perigoso quanto a deficiência, como desenvolvo no artigo sobre anemia.

As vitaminas B (B1, B2, B3, B5, B6, B9, B12) são os cofatores da cadeia respiratória mitocondrial, da síntese de neurotransmissores, da metilação e da síntese de mielina. Uma deficiência em B1 (tiamina) provoca a síndrome de Wernicke-Korsakoff (confusão, ataxia, amnésia). Uma deficiência em B6 provoca convulsões no recém-nascido e neuropatia periférica no adulto. Uma deficiência em B9/B12 provoca hiperhomoisteinemia, fator de risco independente de demência e AVC.

Os antioxidantes (vitamina E, vitamina C, selênio, polifenóis) protegem as membranas neuronais ricas em lipídios insaturados contra a peroxidação. A vitamina E (alfa-tocoferol) é o antioxidante lipossolúvel principal das membranas. O resveratrol ativa as sirtuínas e a biogênese mitocondrial. A curcumina atravessa a BHE e inibe a agregação de placas amiloides in vitro¹⁹.

O que Georges compreendeu

Georges não tinha Alzheimer. Seus testes cognitivos (MoCA) eram 25/30: um leve declínio atencional, sem distúrbio de memória episódica. Sua ressonância magnética cerebral era normal. Mas seu perfil biológico contava outra história. Homocisteína de 16 µmol/L (deficiência de B9/B12). Ferritina de 280 ng/mL (sobrecarga de ferro, pró-oxidante cerebral). Vitamina D de 18 ng/mL (inflamatória). Índice ômega-3 de 3,8% (membranas rígidas). Magnésio eritrocitário no terço inferior da normalidade.

O protocolo foi simples. Complexo B com B12 metilcobalamina e B9 metilfolato (correção da hiperhomoisteinemia). Ômega-3 EPA/DHA 3 g por dia (reconstrução de membranas). Magnésio treonato 1500 mg por dia (neuroproteção NMDA). Vitamina D3 4000 UI por dia. Curcumina fítossomal 500 mg. Nenhum suplemento de ferro (ao contrário, monitoramento da ferritina elevada). Três sardinhas por semana, ovos no café da manhã (colina para acetilcolina), nozes e amêndoas diárias (magnésio, ômega-3 ALA, vitamina E), e trinta minutos de caminhada rápida cada dia (o BDNF, fator neurotrófico cerebral, aumenta com exercício físico aeróbio).

Em quatro meses, sua homocisteína estava em 9 µmol/L. Seu índice ômega-3 em 7,2%. Ele não procurava mais por palavras. Havia recuperado o prazer de ler. E principalmente, havia compreendido que seu cérebro, como um músculo, se alimenta, se exercita e se protege. Não com palavras-cruzadas. Com bioquímica.

A naturopatia não pretende curar Alzheimer. Nenhuma disciplina pode hoje. Mas quando 900 mil pessoas são afetadas e 90% dos casos são esporádicos (não genéticos), quando os fatores de risco modificáveis (inflamação, estresse oxidativo, deficiências, resistência à insulina, sedentarismo) são identificados e documentados, a prevenção nutricional não é mais uma opção. É uma urgência de saúde pública. Seu cérebro é o órgão mais sofisticado do universo conhecido. Merece mais do que um croissant e um café.

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Para aprofundar

• Alzheimer: a doença metabólica que você pode prevenir 20 anos antes
• Acetilcolina: o neurotransmissor esquecido da sua memória
• Anemia: compreender as causas profundas e agir naturalmente
• Perfil de micronutrição: as 7 análises que seu médico nunca prescreve

Footnotes

1. Biondi O. Lembrete das bases em neurobiologia: do neurônio às funções cognitivas. Especialização em Micronutrição, Alimentação, Prevenção e Saúde (MAPS). Slide 3: “Na França: 900 mil Alzheimer, 500 mil epilepsia, 150 mil Parkinson, 100 mil esclerose múltipla.” ↩

2. Biondi O. Especialização em Micronutrição. Slide 6: “As células do SNC: neurônios e células gliais (astrócitos, oligodendrócitos, micróglia).” ↩

3. Biondi O. Especialização em Micronutrição. Slide 9: “Astrócitos: células mais numerosas do SNC. Modulam a composição extracelular, isolam sinapses, participam da BHE, funções nutricionais dos neurônios.” ↩

4. Biondi O. Especialização em Micronutrição. Slides 7-8: “Mielina: enrolar de membrana muito denso. Condução rápida pois saltatória. Nós de Ranvier: alta concentração de canais iônicos.” ↩

5. Biondi O. Especialização em Micronutrição. Slide 10: “Micróglia: células imunitárias do SNC. Pró-inflamatória, fagocitose de detritos. Participam na sobrevivência e morte dos neurônios.” ↩

6. Biondi O. Especialização em Micronutrição. Slides 20-21: “Transporte axonal anterógrado (cinesina) e retrógrado (dineína).” ↩

7. Biondi O. Especialização em Micronutrição. Slide 21: “Transporte anterógrado: mitocôndrias, RNA, vesículas. Transporte retrógrado: mitocôndrias, RNA, fatores neurotróficos, vesículas, lisossomos.” ↩

8. Biondi O. Especialização em Micronutrição. Slide 22: “Demências: tau: estabilização dos microtúbulos. Alzheimer: agregação de tau: neuropatia.” ↩

9. Biondi O. Especialização em Micronutrição. Slide 22: “ELA1: SOD1, transporte rétro/anterógrado. ELA esporádicas: NF-H, filamentos intermediários. CMT2A: KIF1Bb, transporte anterógrado.” ↩

10. Olney JW. Brain lesions, obesity, and other disturbances in mice treated with monosodium glutamate. Science, 1969;164(3880):719-721. ↩

11. Biondi O. Especialização em Micronutrição. Slide 35: “Receptor NMDA: multi-ligantes (glicina/glutamato), catiônico (cálcio/sódio), atividade regulada pelo íon magnésio.” ↩

12. Lipton SA. Failures and successes of NMDA receptor antagonists: molecular basis for the use of open-channel blockers like memantine in the treatment of acute and chronic neurologic insults. NeuroRx, 2004;1(1):101-110. ↩

13. Biondi O. Especialização em Micronutrição. Slide 20: “Fusão de membrana: complexos SNARE (sintaxina, SNAP-25 e sinaptobreuina) cálcio-dependentes (complexina).” ↩

14. Biondi O. Especialização em Micronutrição. Slide 32: “Reciclagem imediata por lise enzimática e/ou transporte ativo no nível da terminação (transportador antiporte sódio/cloro).” ↩

15. Biondi O. Especialização em Micronutrição. Slides 97-106: apresentação dos mecanismos de degeneração em Parkinson e Huntington. ↩

16. Biondi O. Especialização em Micronutrição. Slide 22: tabela completa dos disfuncionamentos do transporte axonal e doenças neurodegenerativas associadas. ↩

17. Wurtman RJ et al. Synapse formation is enhanced by oral administration of uridine and DHA. J Nutr Health Aging, 2009;13(3):189-197. ↩

18. Rosen DR et al. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature, 1993;362(6415):59-62. ↩

19. Yang F et al. Curcumin inhibits formation of amyloid beta oligomers and fibrils, binds plaques, and reduces amyloid in vivo. J Biol Chem, 2005;280(7):5892-5901. ↩