Desintoxicação hepática: as 3 fases e a metilação

Carole tem quarenta e cinco anos. Ela veio me procurar porque não tolera mais perfumes. Há dois anos, o cheiro do corredor de produtos de limpeza no supermercado lhe causa enxaquecas. O perfume de sua colega de trabalho a obriga a abrir a janela do escritório em pleno inverno. Ela não consegue tolerar mais do que um copo de vinho, quando antes bebia dois sem problemas. O café depois do almoço, que tomava há vinte anos, faz ela tremer e a impede de dormir. Seu médico fez exames de função hepática: transaminases normais, gama-GT normal, ultrassom do fígado normal. “Tudo bem.” Mas Carole está exausta, com dores musculares difusas, sudorese noturna e pele que reage ao mínimo produto cosmético. O que seu médico não avaliou foi a capacidade funcional do fígado dela detoxificar os xenobióticos que ela absorve diariamente.

“Quase todas as doenças são produto de uma susceptibilidade genética e de fatores ambientais modificáveis, incluindo, em sentido amplo, infecções, produtos químicos, bem como fatores nutricionais e comportamentais.” Departamento Americano de Genética e Prevenção de Doenças (CDC)

Essa frase do CDC resume em uma linha o que Castronovo ensina há décadas em medicina nutricional e funcional: a doença crônica nasce do encontro entre um terreno genético vulnerável e um ambiente tóxico. Heráclito o pressentiu 450 anos antes de Cristo: “O estado de saúde do homem é o reflexo do estado de saúde da terra.” Estamos imersos em um mundo químico que nosso organismo não teve tempo de aprender a gerenciar. A alimentação contemporânea transborda de toxinas e não fornece mais os nutrientes necessários para sua eliminação. Esse é o paradoxo moderno: quanto mais precisamos se desintoxicar, menos meios bioquímicos temos para isso.

Por que seu fígado está sobrecarregado

O corpo humano desenvolveu sistemas de detoxificação altamente complexos, com grande variabilidade individual (polimorfismo genético), adaptados para responder ao ambiente, ao estilo de vida e ao caráter geneticamente único de cada indivíduo. Mas esses sistemas foram projetados para um mundo onde as toxinas eram raras, naturais e biodegradáveis. Não para um mundo onde encontramos resíduos de 43 substâncias ativas entre 99 pesticidas estudados na alimentação de crianças pequenas, segundo a AFSSA, ultrapassando o limite diário autorizado.

As toxinas são na maioria das vezes hidrofóbicas. Esse é um ponto crucial que Castronovo enfatiza: já que não se dissolvem em água, não podem ser eliminadas diretamente na urina. Elas se acumulam essencialmente em três compartimentos: a gordura corporal, o cérebro (rico em lipídios) e o fígado (que as intercepta na primeira linha). A toxemia que Marchesseau descrevia como a causa profunda de todas as doenças crônicas encontra aqui sua tradução bioquímica: sem detoxificação eficaz, as toxinas se acumulam, alteram as funções celulares, desencadeiam inflamação e levam à doença.

Os sintomas de uma capacidade de detoxificação sobrecarregada são característicos. Fadiga crônica inexplicada. Mal-estar e mialgia difusa. Cefaleia frequente. Sintomas agravados por solventes químicos, perfumes e fumaça. Sensibilidade excessiva à cafeína e ao álcool. Baixa resistência ao estresse ou à atividade física intensa. Neuropatias e distúrbios do sono. Sudorese noturna. Se você se reconhece nesse quadro, é porque seu sistema de detoxificação precisa de ajuda, não de sobrecarga adicional. A fadiga é um dos grandes males de nossa época: 60% dos franceses se declaram cansados, e uma parte significativa dessa fadiga tem origem tóxica.

O intestino: sua primeira linha de detoxificação

Antes de falar do fígado, é preciso falar do intestino. O primeiro contato do organismo com a maioria dos xenobióticos é o trato gastrointestinal. Vinte e cinco toneladas de alimento são processadas pelo tubo digestivo durante a vida, o que representa a carga de antígenos e xenobióticos mais importante à qual seu organismo é confrontado. O intestino desenvolveu sistemas sofisticados de detoxificação muito antes do fígado entrar em cena.

O estômago (pH 1 a 3) é o primeiro sítio de absorção de ácidos orgânicos fracos em forma não ionizada e lipossoluível. Mas a maior absorção de substâncias químicas ocorre no intestino delgado (pH 5 a 8), onde as pequenas moléculas lipossoluíveis penetram eficientemente no organismo por difusão passiva. É aqui que se define a primeira linha de defesa: a P-glicoproteína, também chamada de atividade anti-transporte ou Multi Drug Resistance (MDR). É uma bomba dependente de energia que extrai xenobióticos do interior da célula intestinal, diminuindo sua concentração intracelular antes mesmo de atingirem a circulação. Essa atividade anti-transporte é co-regulada com o CYP3A4 intestinal, um citocromo P450 que garante um metabolismo de primeira passagem dos xenobióticos diretamente no enterócito.

Mas eis o ponto crucial: um metabolismo eficaz de primeira passagem dos xenobióticos pelo trato intestinal requer a integridade da barreira intestinal. Se a função de barreira da mucosa estiver comprometida, como explico no artigo sobre o protocolo 4R, os xenobióticos transitam pela circulação sem terem tido a oportunidade de serem detoxificados. A síndrome do intestino permeável força o fígado a processar quantidades muito maiores de toxinas, sendo esse estresse capaz de levar a um estado inflamatório sistêmico aumentado. É por isso que, em naturopatia, sempre começamos restaurando o intestino antes de “drenar o fígado”. Drenar um fígado sobrecarregado com um intestino permeável é esvaziar uma banheira cuja torneira está aberta.

Fase I: os citocromos P450, fábrica de funcionalização

A detoxificação hepática, no sentido de R.T. Williams que estabeleceu as bases em 1947, é um processo em duas etapas principais que transforma compostos lipofílicos, impossíveis de excretar na urina, em compostos hidrossolúveis elimináveis. A fase I é a funcionalização. As enzimas citocromos P450, uma família de proteínas contendo ferro em seu sítio ativo (daí o nome citocromo, “pigmento colorido”), adicionam um grupo funcional reativo às toxinas lipossoluíveis. Na maioria das vezes, trata-se de um grupo hidroxila (OH), que melhora levemente a solubilidade em água da molécula e, principalmente, cria um sítio de ancoragem para as reações de conjugação da fase II.

Uma quantidade ótima de ferro é indispensável para garantir a detoxificação, lembra Castronovo. É um ponto que enfatizo sistematicamente aos pacientes anêmicos ou com deficiência de ferro: a detoxificação é uma das funções silenciosas que desabam quando as reservas de ferro estão baixas. Os citocromos P450 apresentam várias características essenciais para compreender. São proteínas induzíveis: requerem um fator de transcrição, o próprio substrato a ser detoxificado, para ativar sua produção. Isso significa que o corpo se adapta à carga tóxica, mas dentro dos limites de seus recursos nutricionais. Apresentam promiscuidade de substrato: uma mesma enzima pode detoxificar moléculas relacionadas, o que explica as competições entre medicamentos e entre toxinas. E são objeto de importante polimorfismo genético: algumas pessoas metabolizam rapidamente (metabolizadores rápidos), outras lentamente (metabolizadores lentos), o que explica por que a sensibilidade aos medicamentos e às toxinas varia consideravelmente de pessoa para pessoa.

Muitas substâncias podem lentificar ou induzir os citocromos P450. A toranja inibe o CYP3A4, aumentando a concentração sanguínea de muitos medicamentos. O hipericão o induz, acelerando sua eliminação. O tabaco induz o CYP1A2, modificando o metabolismo da cafeína. Essas são interações que os naturopatas devem conhecer quando um paciente toma medicamentos.

Fase II: a conjugação, chave da eliminação

A fase II é a conjugação. Consiste em adicionar um grupo hidrossoluível ao sítio reativo criado pela fase I, tornando a toxina verdadeiramente excretável. Seis vias principais de conjugação existem: glucuronidação (transferência de ácido glucurônico, via principal), sulfatação (transferência de um grupo sulfato, consome enxofre), conjugação ao glutatião (o “mestre antioxidante” do organismo, sintetizado a partir de glicina, cisteína e glutamato), conjugação à glicina (aminoácido mais simples), acetilação e metilação (que discutiremos detalhadamente).

O equilíbrio entre as atividades da fase I e fase II é determinante. É um conceito fundamental que Castronovo ilustra com um esquema que reproduzo frequentemente no quadro em consulta. Se a fase I é rápida demais em relação à fase II, os intermediários reativos produzidos pelos citocromos P450 se acumulam. E esses intermediários são frequentemente mais tóxicos que as moléculas originais. Podem danificar o DNA, o RNA e as proteínas celulares, contribuindo para o envelhecimento acelerado e à cancerogenese. Esse é o paradoxo da detoxificação: o metabolismo dos xenobióticos pode produzir moléculas tóxicas se a fase II não acompanhar.

Como demonstrado por Bidlack e al. em 1986 em um estudo fundamental publicado em Federation Proceedings, uma alimentação hipocalórica, hipoprotéica, fornecendo proteínas de baixa qualidade ou rica em açúcar afeta diretamente os componentes e as atividades do sistema de detoxificação. Deficiências em vitaminas específicas (riboflavina/B2, ácido ascórbico/vitamina C, vitaminas A e E) e em minerais (ferro, cobre, zinco e magnésio) alteram o funcionamento dos citocromos P450 e das enzimas de conjugação. Essa é a razão pela qual as dietas restritivas, os jejuns prolongados não supervisionados e as “desintoxicações” à base de suco de frutas são potencialmente contraproducentes: privam o fígado dos cofatores que ele precisa para trabalhar.

Fase III: a excreção e o papel do pH urinário

A fase III, menos conhecida, usa proteínas de transporte que promovem a eliminação de toxinas tornadas hidrossolúveis pelas fases I e II. Essas proteínas são sensíveis ao pH. A alcalinização da urina apoia a eliminação urinária de toxinas, um princípio que Castronovo ensina e que a naturopatia aplica há sempre, recomendando uma alimentação rica em vegetais (alcalinizante) em vez de proteínas animais e cereais refinados (acidificantes).

Os emuntórios, esses órgãos de eliminação que Marchesseau colocava no coração de sua detoxinação naturopática, são os executores finais dessa fase III. O sistema digestivo (bile, trânsito intestinal), o sistema urinário (rins), o sistema respiratório (pulmões) e a pele todos participam da excreção de toxinas metabolizadas. O mau funcionamento de um emuntório sobrecarrega os outros. E a sobrecarga de todos os emuntórios leva à passagem para a fase de reação, ou seja, o aparecimento de sintomas: erupções cutâneas, congestão respiratória, transtornos digestivos. Isso é exatamente o que Marchesseau descrevia em sua teoria da toxemia: o corpo tenta eliminar, e quando não consegue mais, grita.

Os metais pesados: quando o veneno nunca sai

Os metais pesados ocupam um lugar à parte em toxicologia. Contrariamente às toxinas orgânicas que podem ser degradadas e eliminadas, os metais diferem de outras substâncias tóxicas pelo fato de não serem criados nem destruídos pelo homem. Tendem a se acumular nos solos, água do mar, água doce e sedimentos. E em nossos corpos.

O mercúrio (amálgamas dentários, peixes predadores), o chumbo (canalizações antigas, tintas, baterias), o cádmio (tabaco, fertilizantes fosfatados), o arsênio (água de poço, arroz), o alumínio (vacinas, desodorizantes, utensílios de cozinha) exercem sua toxicidade através de três mecanismos convergentes. Primeiro, eles imitam e substituem outros metais nos centros reativos das enzimas, resultando em alteração ou até inibição completa de sua atividade. O mercúrio assume o lugar do selênio nas selenoproteínas, o chumbo o do cálcio nos ossos e do zinco nas enzimas. Segundo, os metais pesados são venenos mitocondriais. Bloqueiam a cadeia respiratória e a produção de ATP, explicando a fadiga profunda e as mialgia que apresentam pacientes intoxicados. Terceiro, e esse é o mais vicioso, eles inibem as próprias enzimas de detoxificação: todos os citocromos oxidases, as selenoproteínas, várias quinases, a hemoglobina e a mioglobina. É um círculo vicioso perfeito: quanto mais o corpo está intoxicado por metais pesados, menos pode se desintoxicar.

São afetadas pelos metais pesados, entre outras, as mesmas vias de detoxificação que deveriam eliminá-los. É por isso que a quelação de metais pesados (uso de agentes quelantes que competem com os grupos biológicos para capturar metais e promover sua excreção) requer obrigatoriamente suporte nutricional prévio. Quelatar um paciente carente em minerais essenciais é arriscar deslocar o pouco zinco, selênio e ferro que lhe reste.

A metilação: o processo que ninguém conhece

A metilação é uma das reações bioquímicas mais importantes do organismo, e ainda assim quase ninguém ouviu falar nela fora dos profissionais de medicina funcional. É a transferência de um grupo metila, composto de um átomo de carbono e três átomos de hidrogênio (CH3), de uma molécula para outra. Essa transferência intervém em um número espantoso de processos biológicos.

Tudo começa com a metionina, um aminoácido essencial fornecido pela alimentação. Quando a metionina reage com ATP, forma SAM (S-Adenosil Metionina), o doador universal de grupos metila. SAM está envolvida na síntese de creatina (três reações de metilação consecutivas a partir de lisina, sendo a creatina o combustível imediato da contração muscular), de L-carnitina (transportador de ácidos graxos na mitocôndria), de fosfatidilcolina (componente principal das membranas celulares e da bile), de melatonina (a partir de serotonina, por uma reação de metilação catalizada por SAM), e na detoxificação de estrogênios. Esse último ponto é crucial para a saúde feminina: os estrogênios são hidroxilados em 2-OH-estrogênios ou 4-OH-estrogênios pelos citocromos P450. A metilação por SAM transforma 2-OH-estrona em 2-metoxiestrona, um metabólito anti-carcinogênico e anti-angiogênico. Se a metilação for deficiente, os estrogênios adotam a via do 4-OH, potencialmente genotóxica.

Quando SAM doa seu grupo metila, ela se transforma em SAH (S-Adenosil Homocisteína), depois em homocisteína. A homocisteína é um ponto de bifurcação metabólico. Se não for reconvertida em metionina (pela via dos folatos, necessitando B9, B12 e B2, via enzima MTHFR) ou degradada em cisteína (pela via da transsulfuração, necessitando B6), ela se acumula e se torna tóxica. Homocisteína elevada é um fator de risco cardiovascular independente, um marcador de risco de câncer, de depressão, de déficits cognitivos e malformações do tubo neural. Seu valor ótimo fica em torno de 7 micromol por litro.

A metilação está sob controle do ácido fólico (B9), da vitamina B6, da vitamina B12, da vitamina B2 e betaína (derivada da colina). A biodisponibilidade do folato alimentar varia consideravelmente dependendo das fontes: o índice mais alto é o da gema de ovo (72,2%), seguido pelo fígado de vitela (55,7%), suco de laranja (21,3%), repolho (6,0%), feijão (4,5%) e alface (2,9%). É um lembrete de que comer saladas verdes não é suficiente para cobrir as necessidades de folatos.

O polimorfismo MTHFR: sua genética de metilação

A enzima MTHFR (metilenotetraidrofolato redutase) é a enzima chave que converte folato em sua forma ativa, o 5-metilanidro-tetrahidrofolato, necessário para a reconversão da homocisteína em metionina. Aproximadamente 10 a 15% da população caucasiana carrega uma mutação homozigota (C677T) que reduz a atividade dessa enzima em 70%. Essas pessoas têm metilação constitucionalmente mais lenta, níveis de homocisteína mais elevados e necessidade aumentada de folato em forma ativa (5-MTHF) em vez de ácido fólico sintético, que metabolizam mal.

Esse polimorfismo explica parte da variabilidade individual diante de toxinas, medicamentos e doenças crônicas. Como enfatiza Castronovo, as enzimas de detoxificação apresentam importante polimorfismo genético. É a razão pela qual o “medicamento certo para o paciente certo” (farmacogenética) é o futuro da medicina, e por que dois pacientes expostos às mesmas toxinas não desenvolvem as mesmas doenças. A naturopatia, com sua noção de “terreno” individual herdada de Marchesseau, tinha pressentido essa realidade bem antes da genômica.

Apoiar a detoxificação sem forçá-la

“O uso natural dos emuntórios permanece a maneira mais simples de eliminar toxinas.” Professor Vincent Castronovo

A abordagem naturopática da detoxificação repousa sobre dois eixos inseparáveis: reduzir a entrada de toxinas e otimizar sua eliminação. É a filosofia mesma da desintoxicação de primavera que recomendo todos os anos, mas com uma compreensão bioquímica que vai além do simples “drenagem hepática”.

Reduzir a entrada começa com a alimentação orgânica. O estudo citado por Castronovo é impressionante: a introdução de uma alimentação orgânica em crianças faz cair em dias o nível de resíduos de inseticidas organofosforados na urina. Comer orgânico não é um luxo, é uma medida de redução da carga tóxica direta. Purificar seus alimentos quando o orgânico não é acessível é uma alternativa. Reduzir a exposição aos perturbadores endócrinos da cozinha, cosméticos convencionais, produtos de limpeza químicos faz parte dessa primeira linha.

Otimizar a eliminação passa pelo suporte nutricional das três fases. Para a fase I, garantir aportes suficientes de ferro (cofator dos citocromos P450), vitaminas B2, B3, B6 e antioxidantes (vitaminas C, E, beta-caroteno) que protegem contra os radicais livres gerados pelas reações de oxidação. Para a fase II, fornecer os substratos de conjugação: glutatião (aporte de seus precursores glicina, cisteína via N-acetilcisteína a 600 miligramas por dia, e glutamina), taurina (500 a 1000 miligramas por dia), glicina (2 a 3 gramas por dia), enxofre alimentar (alho, cebola, crucíferas, ovo), molibdênio (cofator da sulfita oxidase). Para a metilação, vitaminas B9 em forma de 5-MTHF (400 a 800 microgramas por dia), B12 em forma de metilcobalamina (500 a 1000 microgramas por dia), B6 em forma de P5P (25 a 50 miligramas por dia), B2 (25 miligramas por dia) e betaína (TMG, 500 a 1500 miligramas por dia se homocisteína está elevada). A dosagem da homocisteína orienta a suplementação.

As plantas hepatotrópicas têm seu lugar em um segundo momento: cardo-mariano (silimarina, protetor de hepatócitos), desmodium (regenerador hepático), alcachofra (colerétic), rabanete preto (estimulante biliar). Mas devem ser usadas apenas após ter assegurado a barreira intestinal e garantido os aportes de cofatores. Drenar um fígado sem cofatores é acelerar a fase I sem apoiar a fase II, e é potencialmente perigoso.

A alcalinização do pH urinário por uma alimentação rica em vegetais e pobre em excesso de proteínas animais favorece a fase III de excreção. A hidratação suficiente (1,5 a 2 litros de água por dia), o movimento diário (que ativa a circulação linfática e a sudação), sauna (emuntório cutâneo), respiração profunda (emuntório pulmonar) e trânsito intestinal regular (pelo menos uma evacuação formada por dia) completam o protocolo. O microbiota intestinal também desempenha um papel na detoxificação: certas bactérias possuem beta-glucuronidases que deconjugam toxinas no intestino, colocando-as de volta em circulação (ciclo entero-hepático). Um microbiota equilibrado limita essa reciclagem tóxica.

Quando consultar e limites da abordagem natural

A detoxificação é um processo fisiológico, não um produto para comprar em farmácia. Mas certas situações vão além do escopo naturopático. Uma intoxicação aguda por metais pesados requer quelação médica supervisionada (DMSA, EDTA). NASH (esteatohepatite não alcoólica) avançada requer acompanhamento hepatológico. Transaminases cronicamente elevadas devem ser exploradas medicamente antes de qualquer drenagem. E os pacientes em tratamento farmacológico intenso (quimioterapia, antiepilépticos, imunossupressores) nunca devem modificar seu protocolo de detoxificação sem o consentimento de seu médico, pois as interações entre moduladores de citocromos P450 e medicamentos podem ser perigosas.

A naturopatia excele no acompanhamento da sobrecarga tóxica crônica de baixo grau, aquela que não aparece nos exames hepáticos padrão mas se expressa por essa fadiga, essas dores, essa hipersensibilidade química que Carole conhece tão bem. Esse é o terreno da naturopatia por excelência: apoiar as funções fisiológicas em vez de forçá-las, nutrir as enzimas em vez de intoxicá-las, respeitar o ritmo do corpo em vez de apressá-lo.

Carole, após quatro meses de protocolo (restauração intestinal, apoio das fases I e II, correção de uma deficiência de B12 e um MTHFR heterozigoto, supressão de cosméticos convencionais, alimentação orgânica), tolera novamente um café de manhã e os perfumes de sua colega. Ela dorme sem sudorese. Suas mialgia diminuíram pela metade. Sua homocisteína passou de 14 para 8 micromol por litro. Ela não tomou nenhum medicamento. Ela simplesmente deu a seu fígado as ferramentas para fazer seu trabalho.

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Para aprofundar

• Cataplasma de óleo de rícino: fígado, tireoide e intestino em um gesto
• Menopausa e estrogênios: a detoxificação hepática que ninguém te explica
• Sauna infravermelha: desintoxicação profunda, tireoide e gestão do estresse
• Toxemia coloidal: quando o muco, secreções e lipídios entopem seu corpo

Fontes

Castronovo V. Détoxication et méthylation. Cours de médecine nutritionnelle et fonctionnelle, Bruxelas.

Bidlack WR, Brown RC, Mohan C. Nutritional parameters that alter hepatic drug metabolism, conjugation, and toxicity. Fed Proc. 1986;45(2):142-148.

Williams RT. Detoxication Mechanisms: The Metabolism and Detoxication of Drugs, Toxic Substances and Other Organic Compounds. Londres: Chapman and Hall, 1947.

Schmith VD, Campbell DA, Sehgal S, et al. Pharmacogenetics and disease genetics of complex diseases. Cell Mol Life Sci. 2003;60(8):1636-1646. doi:10.1007/s00018-003-3103-8

Seignalet J. L’alimentation ou la troisième médecine. Paris : Éditions François-Xavier de Guibert, 5ème édition, 2004.

Marchesseau PV. La toxémie, cause profonde des maladies. Villebon-sur-Yvette : Éditions de la vie claire.