Estresse oxidativo: suas células enferrujam (e os antioxidantes do supermercado não mudam nada)

Thomas tem cinquenta e dois anos. Ele come orgânico, faz esporte três vezes por semana, não fuma, bebe com moderação. Há dois anos, ele toma um complemento antioxidante comprado em farmácia: vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, o trio clássico vendido a milhões de exemplares com a promessa de “lutar contra o envelhecimento”. Dois anos depois, Thomas continua cansado. Suas articulações doem ao acordar. Sua pele perdeu brilho. Seus exames de sangue clássicos estão normais. E quando prescrevi um bilan oxidativo completo, o resultado foi um choque: sua SOD eritrocitária havia desabado, sua glutationa peroxidase estava baixa, seu selênio estava a 65 µg/L (objetivo > 100), e sua glutationa reduzida estava no piso. Thomas tomava antioxidantes há dois anos, e ainda assim seu organismo estava em pleno estresse oxidativo.

O paradoxo de Thomas ilustra um erro fundamental que o Prof. Vincent Castronovo, MD PhD, professor da universidade de Liège e docente do DU de Micronutrição, desmonta em seu curso sobre energia e estresse oxidativo. Tomar antioxidantes exógenos quando as defesas endógenas estão desabadas é como repintar uma fachada cujas fundações estão ruindo. O problema de Thomas não era falta de vitamina C. Era um déficit em selênio, zinco e cofatores da glutationa que impedia suas enzimas antioxidantes de funcionar.

“Nosso organismo se defende da atividade destrutiva dos radicais livres graças a sistemas antioxidantes seguros e eficazes. Se a produção de radicais livres aumenta além das capacidades de defesa, ou se estas são defectuosas, então os radicais livres poderão atacar nossas próprias moléculas.” Prof. Vincent Castronovo, DU MAPS 2020, curso #13 “Energia e Estresse Oxidativo”¹

Suas células queimam 50 quilos de ATP por dia

Para entender o estresse oxidativo, é preciso primeiro entender de onde vem a energia de suas células. Um indivíduo queima aproximadamente 50 quilos de ATP por dia². Cinquenta quilos. O ATP (adenosina trifosfato) é a moeda energética universal da vida. Cada contração muscular, cada batida do coração, cada transmissão nervosa, cada síntese de proteína consome ATP.

Este ATP é produzido principalmente nas mitocôndrias, organelas celulares que são na verdade bactérias antigas. Há 1,6 bilhão de anos, elas inventaram um sistema bioquímico que permite usar as propriedades inicialmente tóxicas do oxigênio: a respiração celular. Esta invenção multiplicou a produção de energia por um fator de 18 em relação à fermentação anaeróbia.

Possuímos aproximadamente 3 quadrilhões de mitocôndrias (3 000 000 000 000 000)³. Três mil milhões de milhões. O coração, o cérebro, o fígado e os músculos são os órgãos mais ricos em mitocôndrias, pois são aqueles que consomem mais energia. A mitocôndria possui seu próprio DNA (16 569 pares de bases, transmitido exclusivamente pela mãe), seus próprios ribossomos e sua própria maquinaria de síntese proteica. É literalmente um organismo dentro do organismo.

A cadeia de transporte de elétrons, localizada na membrana interna da mitocôndria, é o mecanismo central da produção de ATP. Os elétrons extraídos dos nutrientes (glicose via glicólise, ácidos graxos via beta-oxidação) são transportados pelo NAD (cujo precursor é a vitamina B3) e pelo FAD (cujo precursor é a vitamina B2) através de uma série de complexos proteicos (complexos I a V)⁴. A energia liberada por esta transferência serve para bombear prótons (H+) no espaço intermembranar, criando um gradiente que faz girar a ATP sintase (complexo V), a turbina molecular que monta o ATP.

A coenzima Q10 é o transportador de elétrons entre o complexo I e o complexo II. O citocromo C assume quando o elétron perdeu parte de sua energia. O ferro e o cobre são cofatores essenciais dos complexos I, II, III e IV. O artigo sobre envelhecimento celular detalha em profundidade a ligação entre mitocôndrias, energia e envelhecimento.

10% dos elétrons caem: a fonte do estresse oxidativo

Aqui está o ponto crucial. A cadeia de transporte de elétrons não é perfeita. Aproximadamente 10% dos elétrons altamente energéticos “caem” da cadeia de transporte antes de atingir o oxigênio de forma controlada⁵. Estes elétrons fugitivos encontram o oxigênio molecular (O2) de forma não controlada e o transformam em radical superóxido (O2•-), uma espécie reativa de oxigênio (ROS) extremamente instável e tóxica.

Este é o preço a pagar por respirar. O oxigênio é simultaneamente nosso combustível e nosso veneno. Cada respiração produz energia E radicais livres. É um acordo fáustico que a evolução aceitou há 1,6 bilhão de anos, em troca da potência energética da respiração aeróbia.

Os radicais livres não vêm apenas das mitocôndrias. Distinguem-se três fontes endógenas principais: a mitocôndria (fonte maior), a inflamação (ativação de macrófagos e neutrófilos que produzem ROS para matar patógenos) e a detoxicação hepática (a fase I dos citocromos P450 gera intermediários reativos)⁶. As fontes exógenas incluem UV, radiações ionizantes, tabaco, álcool, poluentes atmosféricos, pesticidas e xenobióticos.

Os alvos dos radicais livres são três categorias de moléculas biológicas. As proteínas são desnaturadas por oxidação de seus grupos tiol, o que altera enzimas e receptores. Os lipídios, particularmente os ácidos graxos poliinsaturados das membranas celulares, sofrem peroxidação em cadeia que rigidifica as membranas e perturba o funcionamento das mitocôndrias (cuja membrana interna é rica em DHA)⁷. O DNA sofre rupturas simples e duplas, modificações de bases (8-OHdG) e mutações que se acumulam com a idade e favorecem a carcinogênese.

A tríade de defesa: SOD, GPx, catalase

Nosso organismo não fica sem defesa. O sistema de defesa antioxidante endógeno é de uma sofisticação notável, organizado em três linhas⁸.

A primeira linha é a superóxido dismutase (SOD). Ela transforma o radical superóxido (O2•-) em peróxido de hidrogênio (H2O2). Existem três formas de SOD: a SOD1 (cobre-zinco), localizada no citoplasma, a SOD2 (manganês), localizada na matriz mitocondrial, e a SOD3 (cobre-zinco), extracelular. O cobre, o zinco e o manganês são portanto cofatores diretos da primeira linha de defesa antioxidante. Uma deficiência em zinco enfraquece diretamente esta primeira barreira.

A segunda linha é a glutationa peroxidase (GPx). Ela transforma o peróxido de hidrogênio (H2O2) em água (H2O). Seu cofator essencial é o selênio. Sem selênio, a GPx não funciona, e o H2O2 se acumula na célula. A glutationa reduzida (GSH) é o doador de elétrons da GPx: ela é oxidada em glutationa dissulfeto (GSSG) durante a reação, depois regenerada pela glutationa redutase (que requer NADPH, ele próprio proveniente da via das pentoses fosfato)⁹. A catalase, presente principalmente nos peroxissomos hepáticos, constitui uma via complementar de degradação do H2O2.

A catástrofe ocorre quando o H2O2 não é neutralizado. Na presença de ferro ferroso (Fe2+) ou cobre (Cu+), o H2O2 se transforma espontaneamente em radical hidróxila (OH•) pela reação de Fenton. E é aí que tudo muda: não temos nenhum sistema enzimático capaz de neutralizar o radical hidróxila¹⁰. O radical OH• é o mais destrutivo de todos os radicais livres. É uma bomba molecular que ataca tudo que encontra em um raio de alguns nanômetros. Quando é produzido, os danos são inevitáveis.

É por isso que o excesso de ferro livre é tão perigoso. É por isso que a ferritina deve ser monitorada não apenas para anemia (ferritina baixa) mas também para sobrecarga (ferritina > 200 em mulheres, > 300 em homens). É por isso que o cobre livre em excesso é pró-oxidante e que a razão cobre/zinco deve ser medida. E é por isso que o selênio é provavelmente o micronutriente antioxidante mais importante e mais subestimado.

O selênio: o guardião que 30% dos franceses não têm

Um número alarmante: 30% dos franceses estão em déficit de selênio¹¹. Trinta por cento. É um em cada três franceses cuja glutationa peroxidase não pode funcionar adequadamente, cuja H2O2 se acumula, e cujo risco de reação de Fenton aumenta.

O estudo de Brooks et al. (2001) citado no curso é particularmente impressionante. Publicado no Journal of Urology, mostra que um nível plasmático baixo de selênio antes do diagnóstico está associado a um risco 4 a 5 vezes maior de câncer de próstata¹². Os homens do quartil mais baixo de selênio tinham risco multiplicado por cinco em relação aos do quartil mais alto. O selênio diminui significativamente com a idade, o que torna a suplementação particularmente importante em homens com mais de 50 anos.

O selênio não age sozinho. É cofator não apenas da GPx mas também das tiorredoxina redutases e das iodotironina desiodinases (as enzimas que convertem T4 em T3 ativa na tireoide). Uma deficiência em selênio afeta portanto simultaneamente a defesa antioxidante E a função tireoidiana, o que explica a frequência da associação Hashimoto + estresse oxidativo.

O ácido alfa-lipóico: o antioxidante universal

Um antioxidante merece o título de “primeiro antioxidante das mitocôndrias” e de “antioxidante universal”: o ácido alfa-lipóico¹³.

O ácido alfa-lipóico possui propriedades únicas. É simultaneamente hidrossolúvel e lipossoluível, o que lhe permite agir em todos os compartimentos celulares. Atravessa a barreira hemato-encefálica (protegendo o sistema nervoso central). Neutraliza muitos radicais livres diferentes. E sobretudo, ele regenera todos os outros antioxidantes depois que foram oxidados: vitamina C, vitamina E, glutationa, tiorredoxina e ubiquinona (CoQ10). Em sua forma reduzida (ácido dihidrolipoico), é o reciclador-chefe da rede antioxidante.

É também o primeiro cofator da piruvato descarboxilase, o complexo enzimático que permite a entrada do piruvato na mitocôndria (com a vitamina B1). Sem ácido alfa-lipóico, a glicose não pode ser transformada em energia mitocondrial. É por isso que é particularmente estudado no diabetes tipo 2 e na neuropatia diabética.

Os antioxidantes exógenos: complementos, não substitutos

Os antioxidantes exógenos são complementos das defesas endógenas, não substitutos¹⁴.

A vitamina E (tocoferois e tocotrienois) protege as membranas celulares contra a peroxidação lipídica. A vitamina C protege os compartimentos aquosos e regenera a vitamina E oxidada. Os carotenoides (beta-caroteno, licopeno, luteína, zeaxantina) protegem as membranas e a pele contra UV. O licopeno do tomate é o carotenoide mais poderoso graças sua longa cadeia de duplas ligações conjugadas. Os polifenois (flavonoides, resveratrol, curcumina, catequinas do chá verde) atuam como antioxidantes mas também como moduladores da expressão gênica via as vias NRF2 e NF-κB.

O princípio fundamental: “diferentes antioxidantes para diferentes compartimentos celulares”. A vitamina E protege as membranas lipídicas. A glutationa e o selênio protegem o citoplasma. A SOD manganês protege a matriz mitocondrial. O ácido alfa-lipóico atravessa todos os compartimentos. Tomar um único antioxidante esperando proteger toda a célula é colocar um único guarda em frente a um castelo que tem cem portas.

Os micronutrientes mitocondriais: a lista completa

Aqui está a lista completa dos micronutrientes necessários para o funcionamento mitocondrial ótimo¹⁵:

• Vitaminas B1 (tiamina), B2 (riboflavina), B3 (niacina), B5 (ácido pantotênico): cofatores das vias de produção de ATP
• Ferro e cobre: cofatores dos complexos da cadeia respiratória
• Zinco e manganês: cofatores da SOD
• Selênio: cofator da GPx
• Ácido alfa-lipóico: antioxidante mitocondrial e cofator da piruvato descarboxilase
• Coenzima Q10: transportador de elétrons entre os complexos I e III
• Glutationa reduzida: mestre antioxidante intracelular
• L-carnitina: transportador de ácidos graxos através da membrana mitocondrial
• Ômega-3 (DHA): componente essencial da membrana mitocondrial interna (fluidez)
• Vitamina E e vitamina C: antioxidantes exógenos complementares
• Vitamina A: regulação da biogênese mitocondrial
• L-glutamina: substrato energético dos enterócitos e dos linfócitos

A história dos pássaros migradores ilustra magnificamente o papel dos ômega-3. O maçarico-pequeno (Calidris pusilla) duplica sua massa corporal em duas semanas se alimentando de camarões ricos em EPA e DHA antes de um voo direto sobre o Atlântico. Os ômega-3 se incorporam às membranas de seus músculos locomotores, aumentam a fluidez membranular, estimulam a biogênese mitocondrial e melhoram a capacidade aeróbia¹⁶. Não é apenas energia armazenada, é um sinal metabólico que prepara os músculos para a resistência.

O círculo vicioso mitocondrial

Existe um círculo vicioso que está no coração da medicina mitocondrial. As mutações do DNA mitocondrial (10 vezes mais frágil que o DNA nuclear pois não é protegido por histonas e possui mecanismos de reparo arcaicos) alteram as proteínas dos complexos respiratórios. Os complexos defeituosos deixam cair mais elétrons. Mais elétrons que caem significa mais radicais livres. Mais radicais livres danificam ainda mais o DNA mitocondrial. E o ciclo se acelera com a idade¹⁷.

Este círculo vicioso está envolvido em doenças do fígado, diabetes, obesidade, doenças cardiovasculares, câncer, Alzheimer, autismo, fadiga crônica e envelhecimento acelerado. A teoria mitocondrial do envelhecimento, desenvolvida por Harman já em 1972 e confirmada por Lenaz (1999), considera as mutações somáticas do DNA mitocondrial induzidas por radicais livres como a causa primária do declínio energético relacionado à idade¹⁸.

Um ambiente nutricional mitocondrial ótimo é um pré-requisito para preservar a saúde e garantir um envelhecimento harmonioso. A saúde mitocondrial não é um assunto de nicho para biologistas. É a base de toda a saúde.

Protocolo naturopático anti-estresse oxidativo

Aqui está o protocolo em três eixos que uso em consulta após um bilan oxidativo completo.

Eixo 1: Restaurar as defesas endógenas. Esta é a prioridade absoluta. Selênio 100 a 200 µg/dia (selenometionina). Zinco bisglicinato 15 a 25 mg/dia (cofator SOD1). Manganês 2 a 5 mg/dia (cofator SOD2). NAC 600 a 1200 mg/dia (precursor da glutationa). Ácido alfa-lipóico 300 a 600 mg/dia (regenerador de todos os antioxidantes). CoQ10 ubiquinol 100 a 200 mg/dia (especialmente se estatinas, fadiga, cardiopatia). O magnésio é um cofator indireto (MgATP, SOD).

Eixo 2: Fornecer os antioxidantes exógenos complementares. Vitamina C 500 a 1000 mg/dia (fracionada em 2 doses). Vitamina E natural (mistura de tocoferois, não alfa-tocoferol isolado) 200 a 400 UI/dia. Carotenoides mistos (licopeno, luteína, beta-caroteno natural) via alimentação colorida. Polifenois: curcumina (200 a 500 mg/dia), resveratrol, EGCG do chá verde, quercetina.

Eixo 3: Reduzir as fontes de radicais livres. Limitar a exposição aos xenobióticos. Gerenciar o estresse crônico (fonte de inflamação e ROS). Praticar atividade física moderada (o esporte em intensidade moderada aumenta as defesas endógenas; o treinamento excessivo as esgota). Tratar a inflamação crônica de baixo grau. Corrigir deficiências em ferro (anemia) e monitorar o excesso de ferro (sobrecarga). Privilegiar o cozimento suave (o cozimento em alta temperatura gera produtos de Maillard pró-oxidantes).

Quando consultar e limitações da abordagem

Thomas, após quatro meses de correção direcionada baseada em seu bilan oxidativo, viu seus marcadores se normalizarem. Seu selênio subiu de 65 para 112 µg/L. Sua GPx se normalizou. Sua glutationa reduzida subiu. E sobretudo, sua fadiga desapareceu, suas dores articulares sumiram e sua vitalidade voltou. Ele ainda toma antioxidantes, mas não aqueles do supermercado. Ele toma selênio, NAC, ácido alfa-lipóico e CoQ10. Suas fundações foram restauradas. A fachada a seguiu.

O bilan oxidativo é uma ferramenta poderosa mas requer um laboratório especializado e interpretação por um profissional treinado. Os marcadores devem ser interpretados juntos, não isoladamente. Um excesso de SOD com uma GPx baixa indica que a primeira linha de defesa funciona mas que a segunda está deficiente (déficit em selênio ou glutationa). Um excesso de TBARS com defesas normais indica uma fonte exógena de radicais livres (tabaco, poluição, medicamentos). Cada perfil é único e a correção deve ser individualizada.

A limitação desta abordagem é que o estresse oxidativo nunca é isolado. Está ligado à inflamação, à resistência à insulina, à disbiose, à carga tóxica e ao estresse crônico. O bilan completo dos 7 pilares da medicina nutricional é frequentemente necessário para compreender o quadro geral. Mas se você tivesse que reter uma única coisa deste artigo, retenha isto: suas células precisam de selênio, zinco, glutationa e CoQ10 para se defender. Não de vitamina C em comprimido efervescente.

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Para ir além

• Balanço oxidativo: o teste do Dr. Brack para medir seu estresse oxidativo
• Balanço oxidativo de Marchesseau: radicais livres, envelhecimento e defesas antioxidantes
• Câncer e alimentação: o que a micronutrição muda na equação
• Colesterol e doenças cardiovasculares: os verdadeiros culpados que seu cardiologista não procura

Fontes

Footnotes

1. Castronovo V. DU MAPS 2020, curso #13 “Metabolismo Energético: Estresse Oxidativo”. Slide: “Sistemas antioxidantes seguros e eficazes.” ↩

2. Castronovo V. DU MAPS 2020, curso #13. Slide: “Um indivíduo queima aproximadamente 50 quilos de ATP por dia.” ↩

3. Castronovo V. DU MAPS 2020, curso #13. Slide: “3 quadrilhões de mitocôndrias por indivíduo.” ↩

4. Castronovo V. DU MAPS 2020, curso #13. Slides: “NAD: vitamina B3; FAD: vitamina B2. Cadeia de transporte de elétrons.” ↩

5. Castronovo V. DU MAPS 2020, curso #13. Slide: “10% dos elétrons altamente energéticos caem da cadeia de transporte.” ↩

6. Castronovo V. DU MAPS 2020, curso #13. Slides: “Radicais livres de origem endógena: mitocôndria, inflamação, detoxicação.” ↩

7. Castronovo V. DU MAPS 2020, curso #13. Slide: “Fluidez membranular e DHA: dopagem natural em pássaros migradores.” ↩

8. Castronovo V. DU MAPS 2020, curso #13. Slides: “SOD (Cu,Zn / Mn) → GPx (Se, GSH) → Catalase. Reação de Fenton.” ↩

9. Castronovo V. DU MAPS 2020, curso #13. Slide: “Sistema de Glutationa Peroxidase. Todo déficit em selênio provoca acúmulo de H2O2.” ↩

10. Castronovo V. DU MAPS 2020, curso #13. Slide: “Não temos NENHUM sistema enzimático para destruir o radical OH•. Reação de Fenton.” ↩

11. Castronovo V. DU MAPS 2020, curso #13. Slide: “30% dos franceses estão em déficit de selênio.” ↩

12. Brooks JD et al. Plasma selenium level before diagnosis and the risk of prostate cancer development. J Urol. 2001;166(6):2034-8. Citado em slide Castronovo. ↩

13. Castronovo V. DU MAPS 2020, curso #13. Slides: “Ácido alfa-lipóico: The Universal Antioxidant. Regenera vitamina C, E, glutationa, tiorredoxina, ubiquinona.” ↩

14. Castronovo V. DU MAPS 2020, curso #13. Slide: “Diferentes antioxidantes para diferentes compartimentos celulares.” ↩

15. Castronovo V. DU MAPS 2020, curso #13. Slide: “Micronutrientes mitocondriais: lista completa.” ↩

16. Weber JM. The physiology of long-distance migration: extending the limits of endurance metabolism. J Exp Biol. 2009;212:593-597. Citado em slide Castronovo. ↩

17. Castronovo V. DU MAPS 2020, curso #13. Slide: “DNA mitocondrial 10 vezes mais frágil. Círculo vicioso mutações → ROS → mutações.” ↩

18. Lenaz G et al. Mitochondria, oxidative stress, and antioxidant defences. Acta Biochim Pol. 1999;46(1):1-21. Citado em slide Castronovo. ↩