Cervello e cognizione: ciò che la neurobiologia ti insegna sulla protezione dei tuoi neuroni

Si chiama Giorgio, ha 63 anni, e viene a vedermi perché dimentica le parole. Non tutte le parole. Solo quelle di cui ha bisogno nel momento in cui ne ha bisogno. Il nome della sua vicina. Il titolo del film che ha visto ieri. Il codice della sua carta di credito che conosce da vent’anni. « È normale a mia età, no? » È la domanda più pericolosa in neurologia. Perché si confonde l’invecchiamento cognitivo normale (rallentamento della velocità di elaborazione, difficoltà a fare due cose contemporaneamente) con i primi segni di un declino patologico. E perché questo declino, nella maggior parte dei casi, non è una fatalità genetica. È un terreno, un intasamento, un deficit nutrizionale che dura da anni.

In Francia, 900 000 persone soffrono della malattia di Alzheimer. 150 000 della malattia di Parkinson. 100 000 della sclerosi multipla¹. Le malattie neurodegenerative sono in costante aumento. E la medicina, nonostante i miliardi investiti, non ha ancora un trattamento curativo. Perché? Perché cerca il farmaco che salverà i neuroni mentre i neuroni sono già morti. La domanda non è come riparare un cervello degenerato. È come impedire la degenerazione comprendendo cosa mantiene i neuroni in vita.

« L’uomo dovrebbe sapere che è dal cervello, e dal cervello solo, che provengono i nostri piaceri, le nostre gioie, le nostre risate, e anche i nostri dolori, le nostre sofferenze, i nostri dispiaceri e le nostre lacrime. » Ippocrate

Le cellule che non conosci: la glia

Quando si parla del cervello, si parla dei neuroni. Ma i neuroni rappresentano solo il 10% delle cellule cerebrali. Il 90% restante sono cellule gliali: astrociti, oligodendrociti e microglia². E queste cellule non sono un semplice « cemento » di supporto. Sono essenziali per ogni secondo della tua vita cognitiva.

Gli astrociti sono le cellule più numerose del sistema nervoso centrale. Riempiono tutti gli spazi interneuronali e svolgono funzioni straordinarie³. Modulano la composizione del liquido extracellulare intorno ai neuroni, mantenendo un ambiente ionico ottimale per la trasmissione nervosa. Isolano le sinapsi per impedire ai neurotrasmettitori di « fuoriuscire » verso le sinapsi vicine, garantendo la precisione del segnale. Costituiscono una componente principale della barriera ematoencefalica (BEE), questo confine ultra-selettivo che filtra ciò che entra e esce dal cervello. E nutrono direttamente i neuroni fornendo loro lattato, un carburante energetico alternativo al glucosio.

Gli oligodendrociti producono la mielina, questo rivestimento isolante che avvolge gli assoni nel sistema nervoso centrale⁴. La mielina è un avvolgimento membranare estremamente denso e ricco di lipidi (colesterolo, fosfolipidi, galattocerebrosi), la cui fluidità dipende direttamente dal DHA. Crea segmenti isolati lungo l’assone, interrotti da intervalli nudi chiamati nodi di Ranvier. È ai nodi di Ranvier che si concentrano i canali ionici voltaggio-dipendenti. Il segnale nervoso « salta » da un nodo all’altro: questa è la conduzione saltatoria, che moltiplica la velocità di propagazione per 100 rispetto a un assone non mielinizzato. Senza mielina, la velocità di pensiero crolla. La sclerosi multipla è esattamente questo: una distruzione autoimmune della mielina che frammenta e rallenta i segnali nervosi.

La microglia è la polizia immunitaria del cervello⁵. Queste cellule pattugliano continuamente, allungano e ritraggono le loro ramificazioni per scansionare l’ambiente neuronale. Quando rilevano un segnale di pericolo (lesione, infezione, proteina mal ripiegata), si attivano, perdono le loro ramificazioni e adottano una forma ameboide pro-infiammatoria. Secernono citochine, fagocitano i detriti cellulari e partecipano sia alla protezione che alla distruzione dei neuroni. È il paradosso della microglia: protegge quando l’attivazione è acuta e transitoria, ma distrugge quando l’attivazione diventa cronica. E nelle malattie neurodegenerative, è l’attivazione cronica che domina.

Il trasporto assonale: la logistica dei tuoi neuroni

Un motoneurone spinale ha il suo corpo cellulare (soma) nel midollo spinale e il suo assone che scende fino ai muscoli del piede. Un metro di lunghezza. Eppure, tutte le proteine, tutti gli enzimi, tutti i mitocondri sono fabbricati nel soma. Come arrivano alla terminazione sinaptica, a un metro di distanza? Attraverso il trasporto assonale⁶.

Il trasporto anterogrado (dal soma alle estremità) è assicurato da proteine motrici chiamate cinesine, che « camminano » lungo i microtubuli consumando ATP. Trasportano i mitocondri, gli RNA messaggeri, le vescicole sinaptiche e i componenti membranari verso la terminazione⁷. Il trasporto retrogrado (dalle estremità al soma) è assicurato dalle dineine. Riportano i mitocondri usurati, i fattori neurotrofici (BDNF, NGF), i lisosomi e i segnali di sopravvivenza verso il corpo cellulare.

Questo sistema logistico è di una precisione straordinaria. Ed è di una fragilità straordinaria. I microtubuli sono cilindri cavi di tubulina, stabilizzati da proteine associate, la più celebre è la proteina tau. Nella malattia di Alzheimer, la proteina tau è iperf osforilata, si stacca dai microtubuli, si aggrega in accumuli insolubili chiamati degenerazioni neurofibrillari⁸. I microtubuli, privati della stabilizzazione, si disassemblano. Il trasporto assonale crolla. I mitocondri non vengono più trasportati. Le vescicole di neurotrasmettitori non vengono più trasportate. Il neurone muore, asfissiato e isolato.

Non è l’unico meccanismo di neurodegenerazione legato al trasporto assonale. Nelle malattie di Charcot-Marie-Tooth (CMT), le mutazioni sulle cinesine (CMT2A) o sui neurofilamenti (CMT2E) perturbano direttamente il trasporto. Nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), la mutazione della SOD1 (superossido dismutasi) altera sia il trasporto anterogrado che retrogrado⁹. In tutti i casi, il denominatore comune è lo stesso: il trasporto assonale dipende dall’ATP mitocondriale e dall’integrità del citoscheletro. Proteggere i mitocondri e stabilizzare i microtubuli significa proteggere il trasporto assonale. È proteggere la cognizione.

Il glutammato, il magnesio e la trappola dell’eccitotossicità

Il glutammato è il neurotrasmettitore eccitatorio più abbondante del cervello. È indispensabile per l’apprendimento, la memoria e la plasticità sinaptica. Ma in eccesso, diventa un killer di neuroni. È il concetto di eccitotossicità, descritto da Olney negli anni Settanta¹⁰.

Il recettore NMDA (N-metil-D-aspartato) del glutammato è il recettore chiave di questo meccanismo. È un recettore ionotropico multiligando: ha bisogno sia del glutammato che della glicina per aprirsi. Il canale è cationico: lascia passare il calcio e il sodio¹¹. Ed è qui che entra in gioco il magnesio. A riposo, uno ione magnesio è posizionato nel canale NMDA, bloccando il passaggio del calcio. È un tappo protettivo. Quando la depolarizzazione è sufficientemente forte (segnale nervoso legittimo), il magnesio viene espulso dal canale, il calcio entra brevemente, attiva i percorsi di segnalazione necessari alla memorizzazione (potenziamento a lungo termine, LTP), poi il magnesio riprende il suo posto.

Se il magnesio è carente, il canale NMDA si apre troppo facilmente. Il calcio entra in eccesso, anche in assenza di un segnale nervoso legittimo. Questo calcio in eccesso attiva enzimi distruttivi: proteasi (che digeriscono le proteine del citoscheletro), lipasi (che distruggono le membrane), endonucleasi (che frammentano il DNA). Il neurone si distrugge dall’interno. È l’eccitotossicità glutammatergica, un meccanismo centrale negli ictus (l’ischemia provoca un rilascio massivo di glutammato), nell’epilessia e nelle malattie neurodegenerative¹².

Il magnesio è quindi letteralmente un neuroprotettore. La sua carenza, endemica nell’alimentazione moderna (suoli impoveriti, raffinazione dei cereali, stress cronico che aumenta le perdite urinarie), contribuisce direttamente alla vulnerabilità neuronale. La forma treonato (magnesio L-treonato) è l’unica forma documentata per attraversare efficientemente la barriera ematoencefalica e aumentare il magnesio cerebrale.

La sinapsi chimica: una meccanica di precisione

La trasmissione sinaptica chimica è un balletto molecolare di una precisione stupefacente. Il potenziale d’azione arriva alla terminazione assonale e apre i canali calcio voltaggio-dipendenti. Il calcio entra nella terminazione e innesca la fusione delle vescicole sinaptiche con la membrana presinaptica attraverso i complessi SNARE (sintassina, SNAP-25 e sinaptobrevina), stabilizzati dalla complessina e regolati dal calcio attraverso la sinaptotagmina¹³. I neurotrasmettitori vengono liberati nella fessura sinaptica (20-30 nanometri di larghezza), si legano ai recettori postsinaptici e innescano un nuovo segnale.

Questo processo di esocitosi dipende da diversi fattori nutrizionali. Il calcio stesso, naturalmente. Ma anche la fluidità membranare: la fusione delle vescicole con la membrana presinaptica richiede membrane flessibili, ricche di DHA. Come spiego nell’articolo sugli omega-3, il DHA facilita l’assemblaggio dei complessi SNARE e aumenta la velocità di esocitosi. L’ATP è necessario al riempimento delle vescicole con neurotrasmettitori (i trasportatori vesciccolari sono ATPasi) e al riciclaggio della membrana dopo l’esocitosi. E i precursori alimentari dei neurotrasmettitori (tirosina per la dopamina, triptofano per la serotonina, colina per l’acetilcolina, glutammato per il GABA) determinano la quantità di neurotrasmettitori disponibile.

Dopo il rilascio, il neurotrasmettitore viene degradato da enzimi nella fessura sinaptica (acetilcolinesterasi per l’acetilcolina, MAO e COMT per le catecolamine), oppure ricaptato dal neurone presinaptico attraverso un trasportatore specifico (antiporto sodio/cloro), oppure ricaptato dagli astrociti¹⁴. Questo riciclaggio è essenziale per fermare la stimolazione postsinaptica e per la disponibilità futura del neurotrasmettitore. Gli antidepressivi SSRI, come spiego nell’articolo sulla depressione e i neurotrasmettitori, bloccano la ricaptazione della serotonina per aumentarne la concentrazione nella fessura sinaptica. Ma non producono serotonina. Senza triptofano, senza ferro, senza B6, il farmaco è vano.

Neurodegenerazione: cosa si rompe nel cervello

Le malattie neurodegenerative non sono incidenti. Sono processi lenti, progressivi, che risultano dalla convergenza di diversi meccanismi deleteri su un terreno vulnerabile. Il Prof. Biondi, nel suo corso di neurobiologia al DU di micronutrizione, identifica gli stessi pilastri della biochimica funzionale¹⁵:

Lo stress ossidativo mitocondriale. I neuroni sono le cellule più ricche di mitocondri dopo i cardiomiociti. La catena respiratoria produce continuamente specie reattive dell’ossigeno che danneggiano il DNA mitocondriale, le proteine e i lipidi membranari. I neuroni, che praticamente non si dividono, accumulano questi danni per tutta la vita. Per questo la protezione mitocondriale (coenzima Q10, acido alfa-lipoico, vitamine B, magnesio) è una questione di prevenzione primaria, come sviluppo nell’articolo sull’invecchiamento cellulare.

Il malfunzionamento del trasporto assonale. L’aggregazione di tau (Alzheimer), le mutazioni delle cinesine e dineine (CMT, SLA), le alterazioni dei neurofilamenti: tutti convergono verso l’isolamento del neurone, tagliato dai suoi rifornimenti e dai suoi segnali di sopravvivenza (fattori neurotrofici)¹⁶.

La neuroinfiammazione cronica. La microglia attivata in modalità M1, come nella depressione, produce citochine pro-infiammatorie e radicali liberi che danneggiano i neuroni circostanti. In Alzheimer, le placche amiloidi attivano la microglia permanentemente, creando un circolo vizioso infiammazione-distruzione-infiammazione.

L’eccitotossicità glutammatergica. L’eccesso di glutammato o il deficit di magnesio apre i canali NMDA e lascia entrare il calcio distruttivo. La riluzolo, l’unico farmaco che rallenta leggermente la SLA, agisce riducendo il rilascio di glutammato.

La demielinizzazione. La perdita di mielina rallenta la conduzione nervosa ed espone l’assone nudo allo stress ossidativo e all’infiammazione. Gli oligodendrociti, che producono la mielina, sono loro stessi vulnerabili allo stress ossidativo (la loro membrana è molto ricca di lipidi insaturi).

I nutrienti che proteggono il tuo cervello

La prevenzione della neurodegenerazione non inizia a 70 anni. Inizia ora. E si basa sugli stessi pilastri della salute globale, ma con esigenze specifiche del tessuto nervoso.

Gli omega-3 DHA sono il componente strutturale principale delle membrane neuronali e della mielina. Il DHA rappresenta il 40% degli acidi grassi polinsaturi della corteccia cerebrale. Assicura la fluidità membranare necessaria all’esocitosi sinaptica, alla mobilità dei recettori e alla formazione di nuove sinapsi¹⁷. Gli studi epidemiologici mostrano un’associazione inversa tra il consumo di pesce e il rischio di malattia di Alzheimer. Tre porzioni di piccoli pesci grassi alla settimana sono un minimo.

La vitamina B12 (cobalamina) è indispensabile per la sintesi della mielina. La sua carenza provoca una demielinizzazione progressiva che si manifesta con disturbi della memoria, parestesie (formicolii), atassia (disturbi dell’equilibrio) ed eventualmente demenza. La carenza di B12 è frequente negli anziani (diminuzione dell’assorbimento intestinale, gastrite atrofica, assunzione di metformina o IPP), nei vegetariani e nei vegani. Il dosaggio dell’acido metilmalonico sierico è più sensibile del dosaggio della B12 stessa per rilevare una carenza funzionale.

Il magnesio protegge dall’eccitotossicità glutammatergica (tappo del canale NMDA), sostiene la produzione di ATP mitocondriale e partecipa alla sintesi di tutti gli acidi nucleici (DNA, RNA). La forma treonato è documentata per la sua capacità di attraversare la BEE.

Lo zinco è cofattore di oltre 300 enzimi, inclusa la SOD1 (superossido dismutasi rame-zinco), l’enzima antiossidante chiave la cui mutazione è coinvolta nelle forme familiari di SLA¹⁸. Modula i recettori NMDA e GABA, protegge dall’eccitotossicità e dall’infiammazione. Come dettaglio nell’articolo sullo zinco, la sua carenza colpisce silenziosamente gran parte della popolazione.

Il ferro è cofattore della tirosina idrossilasi e della triptofano idrossilasi (sintesi di dopamina e serotonina), degli enzimi della catena respiratoria mitocondriale (centri ferro-zolfo) e della mielinizzazione. Ma il ferro libero è anche un potente pro-ossidante attraverso la reazione di Fenton. Il cervello ha bisogno di ferro, ma di ferro finemente regolato. L’eccesso è altrettanto pericoloso della carenza, come sviluppo nell’articolo sull’anemia.

Le vitamine B (B1, B2, B3, B5, B6, B9, B12) sono i cofattori della catena respiratoria mitocondriale, della sintesi dei neurotrasmettitori, della metilazione e della sintesi della mielina. Un deficit di B1 (tiamina) provoca la sindrome di Wernicke-Korsakoff (confusione, atassia, amnesia). Un deficit di B6 provoca convulsioni nel neonato e neuropatia periferica nell’adulto. Un deficit di B9/B12 provoca iperomocisteinemia, fattore di rischio indipendente di demenza e ictus.

Gli antiossidanti (vitamina E, vitamina C, selenio, polifenoli) proteggono le membrane neuronali ricche di lipidi insaturi dalla perossidazione. La vitamina E (alfa-tocoferolo) è l’antiossidante liposolubile principale delle membrane. Il resveratrolo attiva le sirtuine e la biogenesi mitocondriale. La curcuma attraversa la BEE e inibisce in vitro l’aggregazione delle placche amiloidi¹⁹.

Quello che Giorgio ha capito

Giorgio non aveva Alzheimer. I suoi test cognitivi (MoCA) erano 25/30: un lieve declino attentivo, nessun disturbo della memoria episodica. La sua risonanza magnetica cerebrale era normale. Ma il suo bilancio biologico raccontava un’altra storia. Omocisteina a 16 µmol/L (carenza di B9/B12). Ferritina a 280 ng/mL (sovraccarico di ferro, pro-ossidante cerebrale). Vitamina D a 18 ng/mL (infiammatoria). Indice omega-3 al 3,8% (membrane rigide). Magnesio eritrocitario nel terzo inferiore della norma.

Il protocollo è stato semplice. Complesso B con B12 metilcobalamina e B9 metilfolato (correzione dell’iperomocisteinemia). Omega-3 EPA/DHA 3 g al giorno (ricostruzione delle membrane). Magnesio treonato 1500 mg al giorno (neuroprotzione NMDA). Vitamina D3 4000 UI al giorno. Curcuma fitosomica 500 mg. Nessun ferro supplementare (anzi, monitoraggio della ferritina elevata). Tre sardine alla settimana, uova a colazione (colina per l’acetilcolina), noci e mandorle quotidiane (magnesio, omega-3 ALA, vitamina E), e trenta minuti di camminata veloce ogni giorno (il BDNF, fattore neurotrofico cerebrale, aumenta con l’esercizio fisico aerobico).

A quattro mesi, la sua omocisteina era a 9 µmol/L. Il suo indice omega-3 a 7,2%. Non cercava più le parole. Aveva ritrovato il piacere di leggere. E soprattutto, aveva capito che il suo cervello, come un muscolo, si nutre, si allena e si protegge. Non con le parole crociate. Con la biochimica.

La naturopatia non pretende di curare Alzheimer. Nessuna disciplina può oggi. Ma quando 900 000 persone sono colpite e il 90% dei casi sono sporadici (non genetici), quando i fattori di rischio modificabili (infiammazione, stress ossidativo, carenze, insulinoresistenza, sedentarietà) sono identificati e documentati, la prevenzione nutrizionale non è più un’opzione. È un’urgenza di salute pubblica. Il tuo cervello è l’organo più sofisticato dell’universo conosciuto. Merita di meglio che una brioche e un caffè.

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Per approfondire

• Alzheimer: la malattia metabolica che puoi prevenire 20 anni prima
• Acetilcolina: il neurotrasmettitore dimenticato della tua memoria
• Anemia: comprendere le cause profonde e agire naturalmente
• Bilancio di micronutrizione: le 7 analisi che il tuo medico non prescrive mai

Footnotes

1. Biondi O. Richiami delle basi di neurobiologia: dal neurone alle funzioni cognitive. DU di Micronutrizione, Alimentazione, Prevenzione e Salute (MAPS). Diapositiva 3: « In Francia: 900 000 Alzheimer, 500 000 epilessia, 150 000 Parkinson, 100 000 sclerosi multipla. » ↩

2. Biondi O. DU di Micronutrizione. Diapositiva 6: « Le cellule del SNC: neuroni e cellule gliali (astrociti, oligodendrociti, microglia). » ↩

3. Biondi O. DU di Micronutrizione. Diapositiva 9: « Astrociti: cellule più numerose del SNC. Modulano la composizione extracellulare, isolano le sinapsi, partecipano alla BEE, funzioni nutritive dei neuroni. » ↩

4. Biondi O. DU di Micronutrizione. Diapositive 7-8: « Mielina: avvolgimento membranare molto denso. Conduzione rapida perché saltatoria. Nodi di Ranvier: forte concentrazione di canali ionici. » ↩

5. Biondi O. DU di Micronutrizione. Diapositiva 10: « Microglia: cellule immunitarie del SNC. Pro-infiammatoria, fagocitosi dei detriti. Partecipano alla sopravvivenza e alla morte dei neuroni. » ↩

6. Biondi O. DU di Micronutrizione. Diapositive 20-21: « Trasporto assonale anterogrado (cinesina) e retrogrado (dineina). » ↩

7. Biondi O. DU di Micronutrizione. Diapositiva 21: « Trasporto anterogrado: mitocondri, RNA, vescicole. Trasporto retrogrado: mitocondri, RNA, fattori neurotrofici, vescicole, lisosomi. » ↩

8. Biondi O. DU di Micronutrizione. Diapositiva 22: « Demenze: tau: stabilizzazione dei microtubuli. Alzheimer: aggregazione di tau: neuropatia. » ↩

9. Biondi O. DU di Micronutrizione. Diapositiva 22: « ALS1: SOD1, trasporto retro/anterogrado. ALS sporadiche: NF-H, filamenti intermedi. CMT2A: KIF1Bb, trasporto anterogrado. » ↩

10. Olney JW. Brain lesions, obesity, and other disturbances in mice treated with monosodium glutamate. Science, 1969;164(3880):719-721. ↩

11. Biondi O. DU di Micronutrizione. Diapositiva 35: « NMDA-R: multi-ligandi (glicina/glutammato), cationico (calcio/sodio), attività regolata dall’ione magnesio. » ↩

12. Lipton SA. Failures and successes of NMDA receptor antagonists: molecular basis for the use of open-channel blockers like memantine in the treatment of acute and chronic neurologic insults. NeuroRx, 2004;1(1):101-110. ↩

13. Biondi O. DU di Micronutrizione. Diapositiva 20: « Fusione membranare: complessi SNARE (sintassina, SNAP-25 e sinaptobrevina) calcio-dipendente (complessina). » ↩

14. Biondi O. DU di Micronutrizione. Diapositiva 32: « Riciclaggio immediato mediante lisi enzimatica e/o trasporto attivo a livello della terminazione (trasportatore antiporto sodio/cloro). » ↩

15. Biondi O. DU di Micronutrizione. Diapositive 97-106: presentazione dei meccanismi di degenerazione in Parkinson e Huntington. ↩

16. Biondi O. DU di Micronutrizione. Diapositiva 22: tabella completa dei malfunzionamenti del trasporto assonale e malattie neurodegenerative associate. ↩

17. Wurtman RJ et al. Synapse formation is enhanced by oral administration of uridine and DHA. J Nutr Health Aging, 2009;13(3):189-197. ↩

18. Rosen DR et al. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature, 1993;362(6415):59-62. ↩

19. Yang F et al. Curcumin inhibits formation of amyloid beta oligomers and fibrils, binds plaques, and reduces amyloid in vivo. J Biol Chem, 2005;280(7):5892-5901. ↩