Stress ossidativo: le tue cellule si arrugginiscono (e gli antiossidanti del supermercato non cambiano nulla)

Thomas ha cinquantadue anni. Mangia biologico, fa sport tre volte alla settimana, non fuma, beve moderatamente. Da due anni assume un integratore antiossidante acquistato in farmacia: vitamina C, vitamina E, beta-carotene, il trio classico venduto a milioni di copie con la promessa di “lottare contro l’invecchiamento”. Due anni dopo, Thomas è ancora stanco. Le sue articolazioni sono dolorose al risveglio. La sua pelle ha perso luminosità. I suoi esami ematici classici sono normali. E quando gli ho prescritto un bilancio ossidativo completo, il risultato è stato uno shock: la sua SOD eritrocitaria era crollata, la sua glutatione perossidasi era bassa, il suo selenio era a 65 µg/L (obiettivo > 100), e il suo glutatione ridotto era al minimo. Thomas assumeva antiossidanti da due anni, eppure il suo organismo era in pieno stress ossidativo.

Il paradosso di Thomas illustra un errore fondamentale che il Prof. Vincent Castronovo, MD PhD, professore all’Università di Liegi e docente del DU di Micronutrizione, smonta nel suo corso sull’energia e lo stress ossidativo. Assumere antiossidanti esogeni quando le difese endogene sono crollate è come ridipingere una facciata le cui fondamenta stanno crollando. Il problema di Thomas non era una mancanza di vitamina C. Era un deficit di selenio, zinco e cofattori del glutatione che impediva alle sue enziimi antiossidanti di funzionare.

“Il nostro organismo si difende dall’attività distruttiva dei radicali liberi grazie a sistemi antiossidanti sicuri ed efficaci. Se la produzione di radicali liberi aumenta oltre le capacità di difesa, o se queste ultime sono difettose, allora i radicali liberi potranno attaccare le nostre stesse molecole.” Prof. Vincent Castronovo, DU MAPS 2020, corso #13 “Energia e Stress Ossidativo”¹

Le tue cellule bruciano 50 chili di ATP al giorno

Per comprendere lo stress ossidativo, bisogna prima capire da dove viene l’energia delle tue cellule. Un individuo brucia circa 50 chili di ATP al giorno². Cinquanta chili. L’ATP (adenosina trifosfato) è la moneta energetica universale della vita. Ogni contrazione muscolare, ogni battito cardiaco, ogni trasmissione nervosa, ogni sintesi proteica consuma ATP.

Questo ATP è prodotto principalmente nei mitocondri, organuli cellulari che sono in realtà antichi batteri. 1,6 miliardi di anni fa, hanno inventato un sistema biochimico che permetteva di utilizzare le proprietà inizialmente tossiche dell’ossigeno: la respirazione cellulare. Questa invenzione ha moltiplicato la produzione di energia di un fattore 18 rispetto alla fermentazione anaerobica.

Possediamo circa 3 quadrilioni di mitocondri (3 000 000 000 000 000)³. Tre mila miliardi di miliardi. Il cuore, il cervello, il fegato e i muscoli sono gli organi più ricchi di mitocondri, perché sono quelli che consumano più energia. Il mitocondrio possiede il suo proprio DNA (16 569 paia di basi, trasmesso esclusivamente dalla madre), i suoi propri ribosomi e il suo proprio macchinario di sintesi proteica. È letteralmente un organismo dentro l’organismo.

La catena di trasporto degli elettroni, situata nella membrana interna del mitocondrio, è il meccanismo centrale della produzione di ATP. Gli elettroni estratti dai nutrienti (glucosio via glicolisi, acidi grassi via beta-ossidazione) sono trasportati dal NAD (il cui precursore è la vitamina B3) e dal FAD (il cui precursore è la vitamina B2) attraverso una serie di complessi proteici (complessi I a V)⁴. L’energia liberata da questo trasferimento serve a pompare protoni (H+) nello spazio intermembranare, creando un gradiente che fa girare l’ATP sintasi (complesso V), la turbina molecolare che assembla l’ATP.

Il coenzima Q10 è il trasportatore di elettroni tra il complesso I e il complesso II. Il citocromo C prende il testimone quando l’elettrone ha perso parte della sua energia. Il ferro e il rame sono cofattori essenziali dei complessi I, II, III e IV. L’articolo sull’invecchiamento cellulare dettagli in profondità il legame tra mitocondri, energia e invecchiamento.

Il 10% degli elettroni cade: la fonte dello stress ossidativo

Ecco il punto cruciale. La catena di trasporto degli elettroni non è perfetta. Circa il 10% degli elettroni altamente energetici “cade” dalla catena di trasporto prima di raggiungere l’ossigeno in modo controllato⁵. Questi elettroni fugaci incontrano l’ossigeno molecolare (O2) in modo incontrollato e lo trasformano in radicale superossido (O2•-), una specie reattiva dell’ossigeno (ROS) estremamente instabile e tossica.

Questo è il prezzo da pagare per respirare. L’ossigeno è contemporaneamente il nostro carburante e il nostro veleno. Ogni respiro produce energia E radicali liberi. È un patto faustiano che l’evoluzione ha accettato 1,6 miliardi di anni fa, in cambio della potenza energetica della respirazione aerobica.

I radicali liberi non provengono solo dai mitocondri. Si distinguono tre fonti endogene principali: il mitocondrio (fonte principale), l’infiammazione (attivazione di macrofagi e neutrofili che producono ROS per uccidere i patogeni) e la detossicazione epatica (la fase I dei citocromi P450 genera intermedi reattivi)⁶. Le fonti esogene includono UV, radiazioni ionizzanti, tabacco, alcol, inquinanti atmosferici, pesticidi e xenobiotici.

I bersagli dei radicali liberi sono tre categorie di molecole biologiche. Le proteine sono denaturate dall’ossidazione dei loro gruppi tiolici, il che altera gli enzimi e i recettori. I lipidi, in particolare gli acidi grassi polinsaturi delle membrane cellulari, subiscono una perossidazione a catena che irrigidisce le membrane e perturba il funzionamento dei mitocondri (la cui membrana interna è ricca di DHA)⁷. Il DNA subisce rotture a singolo e doppio filamento, modificazioni di basi (8-OHdG) e mutazioni che si accumulano con l’età e favoriscono la cancerogenesi.

La triade di difesa: SOD, GPx, catalasi

Il nostro organismo non è indifeso. Il sistema di difesa antiossidante endogena è di una sofisticazione notevole, organizzato in tre linee⁸.

La prima linea è la superossido dismutasi (SOD). Trasforma il radicale superossido (O2•-) in perossido di idrogeno (H2O2). Esistono tre forme di SOD: la SOD1 (rame-zinco), localizzata nel citoplasma, la SOD2 (manganese), localizzata nella matrice mitocondriale, e la SOD3 (rame-zinco), extracellulare. Il rame, lo zinco e il manganese sono quindi cofattori diretti della prima linea di difesa antiossidante. Una carenza di zinco indebolisce direttamente questa prima barriera.

La seconda linea è la glutatione perossidasi (GPx). Trasforma il perossido di idrogeno (H2O2) in acqua (H2O). Il suo cofattore essenziale è il selenio. Senza selenio, la GPx non funziona, e l’H2O2 si accumula nella cellula. Il glutatione ridotto (GSH) è il donatore di elettroni della GPx: viene ossidato in glutatione disolfuro (GSSG) durante la reazione, quindi rigenerato dalla glutatione reduttasi (che richiede NADPH, anch’esso derivato dalla via dei pentosi fosfati)⁹. La catalasi, presente principalmente nei perossisomi epatici, costituisce una via complementare di degradazione dell’H2O2.

La catastrofe sopraggiunge quando l’H2O2 non viene neutralizzato. In presenza di ferro ferroso (Fe2+) o rame (Cu+), l’H2O2 si trasforma spontaneamente in radicale idrossile (OH•) tramite la reazione di Fenton. E è allora che tutto cambiano: non abbiamo alcun sistema enzimatico capace di neutralizzare il radicale idrossile¹⁰. Il radicale OH• è il più distruttivo di tutti i radicali liberi. È una bomba molecolare che attacca tutto ciò che incontra in un raggio di pochi nanometri. Quando viene prodotto, i danni sono inevitabili.

Per questo l’eccesso di ferro libero è così pericoloso. Per questo la ferritina deve essere monitorata non solo per l’anemia (ferritina bassa) ma anche per il sovraccarico (ferritina > 200 nella donna, > 300 nell’uomo). Per questo il rame libero in eccesso è pro-ossidante e il rapporto rame/zinco deve essere misurato. E per questo il selenio è probabilmente il micronutriente antiossidante più importante e più sottovalutato.

Il selenio: il guardiano che il 30% dei Francesi non possiede

Un dato allarmante: il 30% dei Francesi è in deficit di selenio¹¹. Trenta per cento. È uno Francese su tre la cui glutatione perossidasi non può funzionare correttamente, il cui H2O2 si accumula, e il cui rischio di reazione di Fenton aumenta.

Lo studio di Brooks et al. (2001) citato nel corso è particolarmente impressionante. Pubblicato nel Journal of Urology, mostra che un basso livello plasmatico di selenio prima della diagnosi è associato a un rischio 4-5 volte più elevato di cancro della prostata¹². Gli uomini del quartile più basso di selenio avevano un rischio moltiplicato per cinque rispetto a quelli del quartile più elevato. Il selenio diminuisce significativamente con l’età, il che rende la supplementazione particolarmente importante negli uomini di età superiore a 50 anni.

Il selenio non agisce da solo. È cofattore non solo della GPx ma anche delle tioredoxina reduttasi e delle iodotironina desiodasi (gli enzimi che convertono la T4 in T3 attiva nella tiroide). Una carenza di selenio colpisce quindi simultaneamente la difesa antiossidante E la funzione tiroidea, il che spiega la frequenza dell’associazione Hashimoto + stress ossidativo.

L’acido alfa-lipoico: l’antiossidante universale

Un antiossidante merita il titolo di “primo antiossidante dei mitocondri” e di “antiossidante universale”: l’acido alfa-lipoico¹³.

L’acido alfa-lipoico possiede proprietà uniche. È sia idrosolubile che liposolubile, il che gli permette di agire in tutti i compartimenti cellulari. Attraversa la barriera emato-encefalica (proteggendo il sistema nervoso centrale). Neutralizza molti radicali liberi diversi. E soprattutto, rigenerare tutti gli altri antiossidanti dopo che sono stati ossidati: vitamina C, vitamina E, glutatione, tioredoxina e ubichinone (CoQ10). Nella sua forma ridotta (acido diidrilipoico), è il riciclatore principale della rete antiossidante.

È anche il primo cofattore della piruvato decarbossilasi, il complesso enzimatico che permette l’ingresso del piruvato nel mitocondrio (con la vitamina B1). Senza acido alfa-lipoico, il glucosio non può essere trasformato in energia mitocondriale. Per questo è particolarmente studiato nel diabete di tipo 2 e nella neuropatia diabetica.

Gli antiossidanti esogeni: complementi, non sostituti

Gli antiossidanti esogeni sono complementi delle difese endogene, non sostituti¹⁴.

La vitamina E (tocoferoli e tocotriienoli) protegge le membrane cellulari dalla perossidazione lipidica. La vitamina C protegge i compartimenti acquosi e rigenera la vitamina E ossidata. I carotenoidi (beta-carotene, licopene, luteina, zeaxantina) proteggono le membrane e la pelle dai raggi UV. Il licopene del pomodoro è il carotenoide più potente grazie alla sua lunga catena di doppi legami coniugati. I polifenoli (flavonoidi, resveratrolo, curcumina, catechine del tè verde) agiscono come antiossidanti ma anche come modulatori dell’espressione genica attraverso le vie NRF2 e NF-κB.

Il principio fondamentale: “diversi antiossidanti per diversi compartimenti cellulari”. La vitamina E protegge le membrane lipidiche. Il glutatione e il selenio proteggono il citoplasma. La SOD manganese protegge la matrice mitocondriale. L’acido alfa-lipoico attraversa tutti i compartimenti. Assumere un solo antiossidante sperando di proteggere l’intera cellula è come mettere una sola guardia davanti a un castello che ha cento porte.

I micronutrienti mitocondri: l’elenco completo

Ecco l’elenco completo dei micronutrienti necessari per il funzionamento mitocondriale ottimale¹⁵:

• Vitamine B1 (tiamina), B2 (riboflavina), B3 (niacina), B5 (acido pantotenico): cofattori delle vie di produzione di ATP
• Ferro e rame: cofattori dei complessi della catena respiratoria
• Zinco e manganese: cofattori della SOD
• Selenio: cofattore della GPx
• Acido alfa-lipoico: antiossidante mitocondriale e cofattore della piruvato decarbossilasi
• Coenzima Q10: trasportatore di elettroni tra i complessi I e III
• Glutatione ridotto: maestro antiossidante intracellulare
• L-carnitina: trasportatore degli acidi grassi attraverso la membrana mitocondriale
• Omega-3 (DHA): componente essenziale della membrana mitocondriale interna (fluidità)
• Vitamina E e vitamina C: antiossidanti esogeni complementari
• Vitamina A: regolazione della biogenesi mitocondriale
• L-glutammina: substrato energetico degli enterociti e dei linfociti

La storia degli uccelli migratori illustra magnificamente il ruolo degli omega-3. Il piovanello dalla coda ondulata (Calidris pusilla) raddoppia la sua massa corporea in due settimane nutrendosi di gamberetti ricchi di EPA e DHA prima di un volo diretto sull’Atlantico. Gli omega-3 si incorporano nelle membrane dei suoi muscoli locomotori, aumentano la fluidità membranare, stimolano la biogenesi mitocondriale e migliorano la capacità aerobica¹⁶. Non è semplicemente energia immagazzinata, è un segnale metabolico che prepara i muscoli alla resistenza.

Il circolo vizioso mitocondriale

Esiste un circolo vizioso che è al cuore della medicina mitocondriale. Le mutazioni del DNA mitocondriale (10 volte più fragile del DNA nucleare perché non protetto da istoni e dotato di meccanismi di riparazione arcaici) alterano le proteine dei complessi respiratori. I complessi difettosi lasciano cadere più elettroni. Più elettroni che cadono significano più radicali liberi. Più radicali liberi danneggiano ulteriormente il DNA mitocondriale. E il ciclo si accelera con l’età¹⁷.

Questo circolo vizioso è implicato nelle malattie del fegato, nel diabete, nell’obesità, nelle malattie cardiovascolari, nel cancro, nell’Alzheimer, nell’autismo, nella stanchezza cronica e nell’invecchiamento accelerato. La teoria mitocondriale dell’invecchiamento, sviluppata da Harman già nel 1972 e confermata da Lenaz (1999), considera le mutazioni somatiche del DNA mitocondriale indotte dai radicali liberi come la causa primaria del declino energetico correlato all’età¹⁸.

Un ambiente nutrizionale mitocondriale ottimale è un prerequisito per preservare la salute e garantire un invecchiamento armonico. La salute mitocondriale non è un argomento di nicchia per i biologi. È il fondamento di tutta la salute.

Protocollo naturopatico anti-stress ossidativo

Ecco il protocollo in tre assi che utilizzo in consultazione dopo un bilancio ossidativo completo.

Asse 1: Ripristinare le difese endogene. Questa è la priorità assoluta. Selenio 100-200 µg/giorno (seleniometionina). Zinco bisglicinato 15-25 mg/giorno (cofattore SOD1). Manganese 2-5 mg/giorno (cofattore SOD2). NAC 600-1200 mg/giorno (precursore del glutatione). Acido alfa-lipoico 300-600 mg/giorno (rigeneratore di tutti gli antiossidanti). CoQ10 ubichinolo 100-200 mg/giorno (soprattutto se statine, stanchezza, cardiopatia). Il magnesio è un cofattore indiretto (MgATP, SOD).

Asse 2: Fornire gli antiossidanti esogeni complementari. Vitamina C 500-1000 mg/giorno (frazionata in 2 dosi). Vitamina E naturale (miscela di tocoferoli, non alfatocoferolo isolato) 200-400 UI/giorno. Carotenoidi misti (licopene, luteina, beta-carotene naturale) attraverso l’alimentazione colorata. Polifenoli: curcumina (200-500 mg/giorno), resveratrolo, EGCG del tè verde, quercetina.

Asse 3: Ridurre le fonti di radicali liberi. Limitare l’esposizione agli xenobiotici. Gestire lo stress cronico (fonte di infiammazione e ROS). Praticare un’attività fisica moderata (lo sport a intensità moderata aumenta le difese endogene; l’allenamento eccessivo le esaurisce). Trattare l’infiammazione cronica di basso grado. Correggere le carenze di ferro (anemia) e monitorare l’eccesso di ferro (sovraccarico). Privilegiare la cottura delicata (la cottura ad alta temperatura genera prodotti di Maillard pro-ossidanti).

Quando consultare e limiti dell’approccio

Thomas, dopo quattro mesi di correzione mirata basata sul suo bilancio ossidativo, ha visto i suoi marcatori normalizzarsi. Il suo selenio è passato da 65 a 112 µg/L. La sua GPx si è normalizzata. Il suo glutatione ridotto è aumentato. E soprattutto, la sua stanchezza è scomparsa, i suoi dolori articolari si sono risolti e la sua vitalità è tornata. Continua a prendere antiossidanti, ma non quelli del supermercato. Prende selenio, NAC, acido alfa-lipoico e CoQ10. Le sue fondamenta sono ripristinate. La facciata ha seguito.

Il bilancio ossidativo è uno strumento potente ma richiede un laboratorio specializzato e un’interpretazione da parte di un professionista formato. I marcatori devono essere interpretati insieme, non isolatamente. Un eccesso di SOD con una bassa GPx indica che la prima linea di difesa funziona ma la seconda è fallace (deficit di selenio o glutatione). Un eccesso di TBARS con difese normali indica una fonte esogena di radicali liberi (tabacco, inquinamento, farmaci). Ogni profilo è unico e la correzione deve essere individualizzata.

Il limite di questo approccio è che lo stress ossidativo non è mai isolato. È legato all’infiammazione, all’insulinoresistenza, alla disbiosi, al carico tossico e allo stress cronico. Il bilancio completo dei 7 pilastri della medicina nutrizionale è spesso necessario per comprendere l’intero quadro. Ma se dovessi ricordare una sola cosa da questo articolo, ricordati questo: le tue cellule hanno bisogno di selenio, zinco, glutatione e CoQ10 per difendersi. Non di vitamina C in compresse effervescenti.

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Per approfondire

• Bilancio ossidativo: il test del Dr Brack per misurare il tuo stress ossidativo
• Bilancio ossidativo di Marchesseau: radicali liberi, invecchiamento e difese antiossidanti
• Cancro e alimentazione: cosa cambia la micronutrizione nell’equazione
• Colesterolo e malattie cardiovascolari: i veri colpevoli che il tuo cardiologo non sta cercando

Fonti

Footnotes

1. Castronovo V. DU MAPS 2020, corso #13 “Metabolismo Energetico: Stress Ossidativo”. Diapositiva: “Sistemi antiossidanti sicuri ed efficaci.” ↩

2. Castronovo V. DU MAPS 2020, corso #13. Diapositiva: “Un individuo brucia circa 50 chili di ATP al giorno.” ↩

3. Castronovo V. DU MAPS 2020, corso #13. Diapositiva: “3 quadrilioni di mitocondri per individuo.” ↩

4. Castronovo V. DU MAPS 2020, corso #13. Diapositive: “NAD: vitamina B3; FAD: vitamina B2. Catena di trasporto degli elettroni.” ↩

5. Castronovo V. DU MAPS 2020, corso #13. Diapositiva: “Il 10% degli elettroni altamente energetici cade dalla catena di trasporto.” ↩

6. Castronovo V. DU MAPS 2020, corso #13. Diapositive: “Radicali liberi di origine endogena: mitocondrio, infiammazione, detossicazione.” ↩

7. Castronovo V. DU MAPS 2020, corso #13. Diapositiva: “Fluidità membranare e DHA: doping naturale negli uccelli migratori.” ↩

8. Castronovo V. DU MAPS 2020, corso #13. Diapositive: “SOD (Cu,Zn / Mn) → GPx (Se, GSH) → Catalasi. Reazione di Fenton.” ↩

9. Castronovo V. DU MAPS 2020, corso #13. Diapositiva: “Sistema della Glutatione Perossidasi. Ogni deficit di selenio causa un accumulo di H2O2.” ↩

10. Castronovo V. DU MAPS 2020, corso #13. Diapositiva: “Non abbiamo ALCUN sistema enzimatico per distruggere il radicale OH•. Reazione di Fenton.” ↩

11. Castronovo V. DU MAPS 2020, corso #13. Diapositiva: “Il 30% dei Francesi è in deficit di selenio.” ↩

12. Brooks JD et al. Plasma selenium level before diagnosis and the risk of prostate cancer development. J Urol. 2001;166(6):2034-8. Citato in diapositiva Castronovo. ↩

13. Castronovo V. DU MAPS 2020, corso #13. Diapositive: “Acido alfa-lipoico: The Universal Antioxidant. Rigenera vitamina C, E, glutatione, tioredoxina, ubichinone.” ↩

14. Castronovo V. DU MAPS 2020, corso #13. Diapositiva: “Diversi antiossidanti per diversi compartimenti cellulari.” ↩

15. Castronovo V. DU MAPS 2020, corso #13. Diapositiva: “Micronutrienti mitocondri: elenco completo.” ↩

16. Weber JM. The physiology of long-distance migration: extending the limits of endurance metabolism. J Exp Biol. 2009;212:593-597. Citato in diapositiva Castronovo. ↩

17. Castronovo V. DU MAPS 2020, corso #13. Diapositiva: “DNA mitocondriale 10 volte più fragile. Circolo vizioso mutazioni → ROS → mutazioni.” ↩

18. Lenaz G et al. Mitochondria, oxidative stress, and antioxidant defences. Acta Biochim Pol. 1999;46(1):1-21. Citato in diapositiva Castronovo. ↩