Si chiama Pierre, ha 58 anni, e si rifiuta di invecchiare. Non per vanità. Per lucidità. Suo padre è morto a 72 anni per un infarto. Sua madre vive in una struttura residenziale a 81 anni, con un Alzheimer diagnosticato sei anni fa. Pierre mi consulta perché vuole capire cosa succede nelle sue cellule e cosa può fare per non seguire lo stesso percorso. « Non voglio vivere fino a 120 anni, mi dice. Voglio vivere bene fino alla fine. » È esattamente la domanda che pone la biologia dell’invecchiamento: non quanto tempo, ma come. E la risposta si gioca a livello cellulare, in tre meccanismi che nessuno ti spiega in farmacia quando compri la tua crema antirughe.
L’aspettativa di vita in Francia raggiunge 77,5 anni per gli uomini e 84,4 anni per le donne. Aumenta di un trimestre ogni anno. Ma l’aspettativa di vita in buona salute stagna intorno a 63 anni. Venti anni di differenza. Venti anni di malattie croniche, di dipendenza, di declino cognitivo. La medicina sa mantenere in vita. La questione è mantenere in funzione. E per farlo, bisogna capire cosa si rompe nella cellula.
« Ogni uomo desidera vivere a lungo, ma nessuno vuole essere vecchio. » Jonathan Swift
Il Prof. Vincent Castronovo, nel suo corso nel Diploma Universitario di Micronutrizione, distingue tre traiettorie di invecchiamento: l’invecchiamento patologico (malattie croniche, dipendenza precoce), l’invecchiamento usuale (il più frequente, con un declino progressivo delle funzioni), e l’invecchiamento con successo, senza incapacità[^1]. Ciò che separa queste tre traiettorie non sono i geni: rappresentano meno del 30% del processo. Sono i fattori ambientali: alimentazione, attività fisica, esposizione a tossici, gestione dello stress. E a livello cellulare, tutto converge verso tre meccanismi che la naturopatia affronta da sempre con altri nomi: lo stress ossidativo, l’incrassamento e l’energia vitale.
I tuoi mitocondri: i centri energetici che invecchiano per primi
I mitocondri sono i centri energetici delle tue cellule. Ogni cellula ne contiene tra 500 e 2000. Producono ATP (adenosina trifosfato), la valuta energetica universale della vita, tramite la catena respiratoria e il ciclo di Krebs. Senza mitocondri, non c’è contrazione muscolare, non c’è secrezione ormonale, non c’è neurotrasmissione, non c’è disintossicazione epatica. Nulla funziona.
Il problema è che i mitocondri sono anche la fonte principale endogena di radicali liberi[^2]. La catena respiratoria, trasferendo gli elettroni da un complesso all’altro per produrre ATP, lascia « fuggire » tra l’1 e il 3% di questi elettroni. Questi elettroni solitari reagiscono con l’ossigeno per formare l’anione superossido (O2•-), il perossido di idrogeno (H2O2) e il radicale idrossile (OH•), le tre specie reattive dell’ossigeno (ROS) più distruttive. È il paradosso fondamentale del metabolismo aerobico: l’ossigeno che ci mantiene in vita è anche quello che ci distrugge.
Ogni giorno, ogni cellula del tuo corpo subisce 73.000 lesioni ossidative del DNA[^3]. Settantatremilanovecentocinquanta. Gli enzimi di riparazione (BER, NER, MMR) correggono la quasi totalità di questi danni. Ma con l’età, l’efficienza di questi sistemi di riparazione declina. Le mutazioni si accumulano. Il DNA mitocondriale, che è privo di istoni protettivi e situato il più vicino possibile alla catena respiratoria, è particolarmente vulnerabile. Trifunovic ha dimostrato nel 2004 che i topi che esprimono una DNA polimerasi mitocondriale difettosa presentano un invecchiamento prematuro spettacolare: a 40 settimane, assomigliano a topi di 2 anni[^4]. L’integrità del DNA mitocondriale condiziona direttamente la velocità dell’invecchiamento.
La conseguenza clinica diretta della disfunzione mitocondriale è la sarcopenia: la perdita progressiva di massa e di funzione muscolare legata all’età[^5]. I muscoli scheletrici sono gli organi più ricchi di mitocondri (dopo il cuore). Quando i mitocondri funzionano male, la produzione di ATP cala, le fibre muscolari si atrofizzano, la forza diminuisce. È un meccanismo che ho già affrontato nell’articolo sulla fibromialgia, dove il deficit energetico mitocondriale gioca un ruolo centrale. Ma nella sarcopenia dell’invecchiamento, il processo è universale: tocca tutti, a velocità diverse a seconda del terreno.
I micronutrienti mitocondriali identificati da Castronovo sono quelli da cui dipende direttamente la catena respiratoria: vitamine B1 (tiamina, complesso I), B2 (riboflavina, complessi I e II), B3 (niacina/NAD, complessi I-IV), B5 (acido pantotenico, sintesi di acetil-CoA), coenzima Q10 (navetta di elettroni tra i complessi I-II e III), ferro (centri ferro-zolfo), rame (complesso IV), zinco e selenio (enzimi antiossidanti mitocondriali), acido alfa-lipoico (cofattore della piruvato deidrogenasi e dell’alfa-chetoglutarato deidrogenasi), L-carnitina (trasporto degli acidi grassi verso la matrice mitocondriale), glutatione ridotto (protezione dalle ROS), e omega-3 (integrità delle membrane mitocondriali)[^6]. La carenza di anche uno solo di questi cofattori è sufficiente a rallentare la produzione di ATP e a aumentare la fuga di elettroni, quindi la produzione di radicali liberi. È un circolo vizioso.
La glicazione: quando lo zucchero caramellizza le tue proteine
Il secondo meccanismo maggiore dell’invecchiamento cellulare è la glicazione non enzimatica delle proteine. Il glucosio circolante reagisce spontaneamente con i gruppi amminici (NH2) degli amminoacidi: in particolare lisina, arginina e cisteina: per formare prodotti intermedi (basi di Schiff, prodotti di Amadori), che si riorganizzano progressivamente in prodotti terminali chiamati AGE (Advanced Glycation End-products)[^7]. Questo processo è esattamente lo stesso della reazione di Maillard in cucina: è l’imbrunimento della crosta del pane, la caramellizzazione della carne. Tranne che qui succede nelle tue arterie, nei tuoi tendini, nei tuoi cristallini e nei tuoi neuroni.
Gli AGE sono strutture rigide, resistenti alla proteolisi (non si degradano normalmente), che si accumulano nel tempo nella matrice extracellulare. Creano ponti tra le fibre di collagene, irrigidendo i tessuti: arterie che si induriscono (aterosclerosi), pelle che perde la sua elasticità (rughe profonde), cristallino che si opacizza (cataratta), cartilagine che si consuma (artrosi). Il collagene ha un’emivita di 15-100 anni a seconda dei tessuti. In questa durata, la glicazione cumulativa è considerevole[^8].
Ma gli AGE non sono solo strutture inerte. Si legano a recettori di membrana specifici chiamati RAGE (Receptor for AGE). L’attivazione dei RAGE attiva una cascata infiammatoria via NF-kappaB: produzione di citochine pro-infiammatorie (TNF-alfa, IL-1, IL-6), attivazione dello stress ossidativo, disfunzione endoteliale, e fibrosi tissutale. È il collegamento diretto tra glicazione, infiammazione cronica e invecchiamento patologico. Ed è per questo che il diabete è considerato un modello di invecchiamento accelerato[^9]. Tutte le complicanze del diabete: retinopatia, nefropatia, neuropatia, aterosclerosi: sono malattie di glicazione amplificata dall’iperglicemia cronica.
Il metilgliossale è uno dei composti dicarbonilici più reattivi in questo processo. Si forma dal metabolismo del glucosio (glicolisi) e si accumula quando due condizioni sono riunite: una carenza di NAD (che blocca la glicolisi a livello della gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi) e una carenza di glutatione ridotto (che è necessario alla gliossalasi I, l’enzima di disintossicazione del metilgliossale)[^10]. In altre parole, l’invecchiamento per glicazione è direttamente legato allo stato di vitamina B3 e ai precursori del glutatione. Due carenze correggibili.
Come spiego nell’articolo sulla nutrizione anti-infiammatoria, la cottura ad alta temperatura degli alimenti produce AGE alimentari (glicotossine) che si aggiungono agli AGE endogeni. Le fritture, grigliate, arrosti e pani tostati sono i metodi di cottura che generano più AGE. La cottura delicata al di sotto di 110°C, le cotture al vapore e le cotture in umido ne limitano considerevolmente la produzione. Ciò che Seignalet consigliava per buon senso naturopatico, la biochimica della glicazione lo conferma con i numeri.
Le sirtuine: le tue proteine della longevità
Nel 1999, i ricercatori scoprono una famiglia straordinaria di proteine: le sirtuine[^11]. Sono desacetilasi NAD-dipendenti, cioè enzimi che modificano altre proteine rimuovendo i gruppi acetil, e che hanno bisogno di NAD per funzionare. Negli umani, sette sirtuine sono state identificate (SIRT1-SIRT7), presenti nel nucleo, nel citoplasma e nei mitocondri.
Il loro ruolo è affascinante. SIRT1, la più studiata, desacetila gli istoni H3 e H4. Gli istoni sono le proteine intorno alle quali il DNA è avvolto. Quando vengono desacetilate, la cromatina si chiude e i geni situati in quella regione vengono messi a tacere. È un meccanismo di epigenetica fondamentale. Ma SIRT1 non si limita a modificare la cromatina. Desacetila anche il fattore di trascrizione FOXO, un regolatore chiave della longevità cellulare. Quando FOXO è attivato dalle sirtuine, le cellule sotto stress sono orientate verso la riparazione piuttosto che verso la morte programmata (apoptosi)[^12]. È una scelta biologica cruciale: riparare o morire. Le sirtuine scelgono di riparare.
È esattamente il meccanismo attraverso cui la restrizione calorica allunga la durata della vita. Nel 1935, McCay ha dimostrato che i ratti nutriti con il 30% di calorie in meno (ma con tutti i micronutrienti necessari) vivono significativamente più a lungo[^13]. Da allora, lo stesso effetto è stato osservato in lieviti, vermi, mosche, criceti, topi e primati macaco. Il meccanismo passa per l’aumento del rapporto NAD/NADH: la restrizione calorica riduce la glicolisi, diminuisce il consumo di NAD, e l’eccesso di NAD disponibile attiva le sirtuine. Più sirtuine attivate, più riparazione cellulare, meno invecchiamento.
La via metabolica è elegante: la restrizione calorica aumenta il rapporto NAD/NADH, che attiva le sirtuine, che attivano FOXO, che stimola la riparazione del DNA, la resistenza allo stress ossidativo e l’autofagia (il riciclaggio dei componenti cellulari danneggiati). L’insulina, al contrario, inibisce FOXO. Un eccesso di insulina cronica (iperinsulinismo, insulinoresistenza) distoglie le cellule dalla riparazione verso la proliferazione, accelerando l’invecchiamento. È il collegamento biochimico tra la sindrome metabolica e l’invecchiamento accelerato.
Il NAD: la molecola che perdi invecchiando
Il NAD (nicotinamide adenina dinucleotide) è al crocevia di tutti i meccanismi dell’invecchiamento[^14]. È un derivato della vitamina B3 (niacina) che interviene in almeno cinque processi vitali: la produzione di energia (glicolisi, ciclo di Krebs, catena respiratoria), la riparazione del DNA (via le PARP, poli-ADP-ribosio polimerasi), l’attivazione delle sirtuine (le proteine della longevità), la disintossicazione epatica (citocromi P450), e il riciclaggio del glutatione ridotto e dell’acido alfa-lipoico.
Con l’età, i livelli di NAD diminuiscono. Perché? Perché i danni ossidativi al DNA si accumulano, e gli enzimi di riparazione (PARP) consumano sempre più NAD per fare il loro lavoro. È un’equazione tragica: più invecchi, più il tuo DNA è danneggiato, più le PARP consumano NAD per ripararlo, e meno ne rimane per le sirtuine, la produzione di energia e la disintossicazione. I mitocondri girano al rallentatore per mancanza di NAD. Le sirtuine, private del loro substrato, non proteggono più le cellule dallo stress. Il glutatione non si ricicla più correttamente. La disintossicazione epatica colla. Tutto è legato a questa sola molecola.
Il rapporto NAD/NADH è un indicatore fondamentale dello stato metabolico della cellula. Quando è elevato (NAD abbondante), la cellula è in modalità « riparazione e longevità ». Quando è basso (NAD consumato, NADH accumulato), la cellula è in modalità « sopravvivenza degradata ». La niacina (vitamina B3), il nicotinamide riboside (NR) e il nicotinamide mononucleotide (NMN) sono i precursori diretti del NAD. Il loro apporto alimentare o per integrazione è una leva maggiore contro l’invecchiamento cellulare.
Come dettaglio nell’articolo sulla disintossicazione epatica, le fasi I (citocromi P450) e II (coniugazione) della disintossicazione epatica dipendono anch’esse dal NAD. Un fegato che manca di NAD disintossica male. Gli intermedi reattivi della fase I si accumulano e causano danni al DNA, agli RNA e alle proteine. È una causa poco nota di invecchiamento epatico accelerato.
I quattro nutrienti che rallentano l’orologio
Il Prof. Castronovo identifica quattro nutrienti chiave capaci di rallentare i meccanismi dell’invecchiamento cellulare. Non sono molecole esotiche. Sono composti naturali, presenti nell’alimentazione o disponibili in integrazione, la cui azione converge verso i tre meccanismi fondamentali: stress ossidativo, glicazione e deficit di NAD[^15].
Il primo è l’acido alfa-lipoico (ALA). È un dittiolo naturale, cofattore di due enzimi chiave del metabolismo energetico: la piruvato deidrogenasi (che fa entrare il piruvato nella cellula mitocondriale per il ciclo di Krebs) e l’alfa-chetoglutarato deidrogenasi (che fa girare lo stesso ciclo di Krebs)[^16]. Senza acido alfa-lipoico, nessun ingresso del carburante glucidico nel mitocondrio. La vitamina B1 (tiamina) è il suo partner indispensabile in questa reazione. Ma l’acido alfa-lipoico ha una proprietà unica tra gli antiossidanti: è sia idrosolubile che liposolubile. Può attraversare le membrane cellulari e mitocondriali, intrappolare i radicali liberi in tutti i compartimenti cellulari, e riciclare gli altri antiossidanti (vitamina C, vitamina E, glutatione ridotto, coenzima Q10). Castronovo lo qualifica come l’antiossidante più potente. Stimola anche l’attività di SIRT2 aumentando il rapporto NAD/NADH[^17], creando un ponte diretto tra protezione antiossidante e attivazione delle sirtuine.
Il secondo è la vitamina B1 (tiamina). È il cofattore della piruvato deidrogenasi e della transchetolasi (via dei pentosi fosfati). È indispensabile all’entrata del piruvato nel mitocondrio. Senza tiamina, il glucosio è degradato in lattato (fermentazione anaerobica) invece di entrare nel ciclo di Krebs (respirazione aerobica). La produzione di ATP crolla. L’acidosi lattica si instaura. E la glicolisi incompleta genera metilgliossale, il precursore degli AGE. La carenza di B1 accelera quindi simultaneamente il deficit energetico e la glicazione.
Il terzo è la vitamina B3 (niacina), il precursore diretto del NAD. Con più di 1.120 pubblicazioni sul collegamento NAD e invecchiamento, è forse il nutriente più documentato in questo campo. La niacina alimenta le cinque funzioni NAD-dipendenti: la glicolisi, la catena respiratoria mitocondriale, la disintossicazione epatica, l’attivazione delle sirtuine e il riciclaggio dell’acido alfa-lipoico e del glutatione[^18]. La carenza di vitamina B3, anche subclinica, compromette tutte queste funzioni contemporaneamente. Le forme più studiate per la loro capacità di aumentare il NAD cellulare sono il nicotinamide riboside (NR) e il nicotinamide mononucleotide (NMN), che aggirano i passaggi limitanti della sintesi del NAD a partire dalla niacina alimentare.
Il quarto è la carnosina (beta-alanil-L-istidina), un dipeptide naturalmente concentrato nei muscoli scheletrici e nel cervello[^19]. Le sue proprietà sono quadruplici: antiossidante (intrappola i radicali idrossili e l’anione superossido), anti-glicazione (intrappola i composti dicarbonilici reattivi come il metilgliossale e il gliossal prima che formino AGE), tampone regolatore del pH (protegge i muscoli dall’acidosi durante l’esercizio), e chelante dei metalli divalenti (rame, zinco) che catalizzano le reazioni di Fenton produttrici di radicali liberi. Boldyrev ha dimostrato nel topo SAM (modello di senescenza accelerata) che l’integrazione di carnosina attenua lo sviluppo delle caratteristiche senili, migliora i parametri fisici e comportamentali e aumenta la durata media della vita[^20]. Le principali fonti alimentari sono la carne rossa e il pollame.
Il resveratrolo: l’attivatore delle sirtuine
Il resveratrolo merita un paragrafo a parte. Questo polifenolo dell’uva rossa, identificato nell’ambito del « paradosso francese » (mortalità cardiovascolare bassa nonostante un’alimentazione ricca di grassi saturi), è il più potente attivatore naturale conosciuto delle sirtuine in vitro. Howitz e i suoi colleghi, passando al setaccio una biblioteca di ligandi, hanno scoperto che il resveratrolo moltiplica per 13 l’attività di SIRT1[^21]. Nel lievito, aumenta la durata di vita massima fino all’80%, un effetto paragonabile a quello della restrizione calorica. Su colture di cellule umane irradiate con raggi gamma, consente la sopravvivenza del 30% delle cellule rispetto al 10% per le cellule non trattate, e riduce la frequenza dei frammenti di DNA del 60%.
Il resveratrolo mima quindi gli effetti della restrizione calorica senza restrizione calorica. Attiva le sirtuine, stimola la biogenesi mitocondriale (via PGC-1alpha), riduce l’infiammazione (via l’inibizione di NF-kappaB), migliora la sensibilità all’insulina e protegge i neuroni dalla tossicità amiloide. Tuttavia, la sua biodisponibilità orale è bassa (meno dell’1% raggiunge la circolazione sistemica in forma libera) e le dosi efficaci nell’uomo rimangono dibattute. Gli studi clinici utilizzano generalmente dosi di 150-500 mg al giorno. Le fonti alimentari (vino rosso, uva, more, arachidi) apportano quantità molto inferiori.
L’approccio naturopatico dell’invecchiamento cellulare
La naturopatia ha sempre parlato di invecchiamento, ma con altri termini. La tossemia di Marchesseau è la glicazione e lo stress ossidativo. L’energia vitale è l’ATP mitocondriale. Le cure di disintossicazione, è la disintossicazione epatica NAD-dipendente. Ciò che cambia con la biochimica di Castronovo non è la direzione, è la precisione delle leve.
La prima leva è la restrizione calorica con nutrizione ottimale. Non la privazione. Non il digiuno radicale. La riduzione del 15-25% dell’apporto calorico totale, pur mantenendo un apporto massimo di micronutrienti. È la crema Budwig di Kousmine, è la colazione proteica della crononutrizione, è il digiuno intermittente 16:8 che aumenta naturalmente il rapporto NAD/NADH e attiva le sirtuine. La restrizione calorica è l’unico trattamento che, a oggi, ha dimostrato un allungamento della durata della vita in tutte le specie testate, dai lieviti ai primati[^22].
La seconda leva è la protezione mitocondriale. Un apporto quotidiano di coenzima Q10 (100-200 mg in forma ubiquinolo), di acido alfa-lipoico (300-600 mg, preferibilmente nella forma R-lipoica), di L-carnitina (500-1000 mg in forma acetil-L-carnitina, che attraversa la barriera emato-encefalica), di magnesio (300-400 mg in forma bisglicinato), di vitamine B1, B2, B3 e B5 (complesso B completo), e di omega-3 EPA/DHA (2-3 g al giorno per l’integrità delle membrane mitocondriali). È un supporto diretto della catena respiratoria. È esattamente quello che prescrivo nei casi di affaticamento cronico e sarcopenia.
La terza leva è l’alimentazione anti-glicazione. Cottura delicata al di sotto di 110°C (vapore, in umido, bassa temperatura). Riduzione degli zuccheri rapidi e del carico glicemico. Apporto sufficiente di precursori del glutatione (amminoacidi contenenti zolfo: cisteina, glicina, glutammato: l’N-acetil-cisteina a 600 mg al giorno è un precursore diretto). Integrazione di carnosina (500-1000 mg al giorno) per intrappolare il metilgliossale. E controllo della glicemia a digiuno e dell’emoglobina glicata (HbA1c), che è letteralmente una misura della glicazione dell’emoglobina su tre mesi.
La quarta leva è il supporto del NAD. Vitamina B3 in forma di niacina (50-100 mg al giorno) o nicotinamide riboside (250-500 mg al giorno) o NMN (250-500 mg al giorno). Resveratrolo (150-300 mg al giorno, standardizzato in trans-resveratrolo). Acido alfa-lipoico (che aumenta il rapporto NAD/NADH). E attività fisica regolare, che è un potente stimolante della biogenesi mitocondriale e della produzione di NAD tramite l’attivazione dell’AMPK.
Quello che Pierre mi ha fatto capire
Pierre non aveva nulla di speciale nei suoi test classici. La sua glicemia era a 1,02 g/L (normale ma non ottimale). Il suo colesterolo totale era a 2,30 g/L (« un po’ alto » secondo il suo medico, che gli proponeva una statina). La sua ferritina era corretta. Ma quando si scava, si trova sempre qualcosa. La sua HbA1c era al 5,8%: non diabetico, ma in zona di glicazione accelerata. La sua omocisteina era a 14 µmol/L: un marcatore indiretto di carenza in vitamine B. Il suo coenzima Q10 sierico era nel terzo inferiore della norma. E la sua alimentazione, sebbene equilibrata in apparenza, era povera di pesci grassi, di frattaglie (fonte di carnosina e CoQ10), e di alimenti fermentati.
Il protocollo è durato sei mesi. Restrizione calorica delicata del 15% tramite digiuno intermittente 16:8. Complesso B completo con B3 in forma nicotinamide riboside. Acido alfa-lipoico R-lipoico 300 mg mattina e sera. Carnosina 500 mg due volte al giorno. CoQ10 ubiquinolo 200 mg. Tre sardine a settimana. Cottura al vapore sistematica. Resveratrolo 200 mg a cena con mezzo bicchiere di vino rosso biologico.
A sei mesi, la sua HbA1c era scesa a 5,3%. La sua omocisteina a 8,5 µmol/L. La sua affaticamento era scomparso. La sua memoria di lavoro era migliorata (ritrovava i nomi propri senza cercare). E soprattutto, per la prima volta, aveva capito che l’invecchiamento non è una fatalità genetica. È un processo biochimico, modulabile, i cui leve sono nel suo piatto e nel suo stile di vita.
« Non uccidete le zanzare, prosciugate la palude. » Pierre-Valentin Marchesseau
La naturopatia dice da sempre che la malattia viene dall’incrassamento e dal deficit di energia vitale. La biochimica dell’invecchiamento dice la stessa cosa con altre parole: glicazione, stress ossidativo mitocondriale, deplezione di NAD. I quattro nutrienti chiave di Castronovo: acido alfa-lipoico, vitamina B1, vitamina B3, carnosina: non sono pillole magiche. Sono i cofattori delle reazioni che mantengono le tue cellule in stato di funzionamento. E quando le tue cellule funzionano, non invecchi meno. Invecchi meglio.
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